【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及用于治疗脑部精神疾病的治疗性化合物的开发。具体地，本专利技术提供了nlrp3抑制剂或其药学上可接受的盐或可用于治疗神经炎性病症或神经变性病症疾病的合适的组合物。这些严重的和持久的病包括颅脑损伤(tbi)、肌萎缩侧索硬化(als)、阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、多发性硬化(ms)、亨廷顿病和其它相关形式的病症。
技术介绍
0、专利技术背景
1、核苷酸结合寡聚化结构域(nod)样受体家族，含pyrin结构域3(nlrp3或nalp3)炎症小体是粘膜白细胞介素(il)-1β的主要来源，并且炎症小体大多受到炎症相关应激的多个方面的激活。nlrp3是一种感测外源性和内源性危险信号的细胞溶质模式识别受体(prr)。nlrp3蛋白由三个结构域组成：富含亮氨酸的重复结构域(lrr)、含有半胱天冬酶激活和募集结构域(card)的nod(nacht)和pyrin结构域(pyd)。激活后，nlrp3经由pyd-pyd相互作用寡聚化并触发含有card的接头凋亡相关斑点样蛋白(asc)的组装。asc原纤维组装成称为asc斑点的大结构，并且募集半胱天冬酶-1前体，导致其自蛋白水解激活。激活的半胱天冬酶-1能够切割il-1β前体和il-18前体以产生炎性细胞因子il-1β和il-18(guo等人,2015；dinarello等人,2012)。
2、nlrp3炎症小体在不同类型的疾病中的参与为设计靶向nlrp3炎症小体的药物提供了新的途径。迄今为止，nlrp3相关疾病的临床治疗分别以il-1β抗体或重
3、帕金森病(pd)是世界范围内最普遍的突触核蛋白病和第二种最常见的神经退行性疾病，影响约2％的60岁以上的人群(nat.rev.dis.primers 3,17013(2017))。
4、炎症小体是作为环境和细胞应激的细胞内传感器起作用的多蛋白复合物(nat.rev.neurosci.15,84–97(2014).)。nlr家族含pyrin结构域3(nlrp3)炎症小体由nlrp3传感器、含有半胱天冬酶募集结构域的信号接头凋亡相关的斑点样蛋白(asc)和半胱天冬酶-1蛋白酶组成。在细胞应激时，免疫细胞中nlrp3复合物的组装触发半胱天冬酶-1激活和半胱天冬酶-1介导的白细胞介素-1β(il-1β)和il-18的释放，由此引发炎症反应。在神经变性病况诸如阿尔茨海默病(ad)中，错误折叠的蛋白质聚集体的持续积累可以触发和维持炎症小体激活，从而驱动中枢神经系统(cns)炎症和神经病理学(19)。最近在ad模型中的发现已经证明了小神经胶质细胞衍生的炎症小体组分例如asc斑点可以交叉接种致病性淀粉状蛋白原纤维(20)。在患有pd的患者的脑中，炎症小体途径可能通过氧化应激和不溶性α-突触核蛋白聚集体(plos one 8,e55375(2013))激活。
5、nlrp3炎症小体在啮齿类动物的pd样病理生理学中起关键作用，并且可能表示减轻pd中的神经毒性α-突触核蛋白病理学和所导致的黑质纹状体多巴胺能神经元损失的可行治疗靶点(sci.transl.med.10,eaah4066(2018))。
6、先前证明，纳摩尔剂量的小分子nlrp3抑制剂mcc950消除了小鼠小神经胶质细胞中的原纤维α-突触核蛋白介导的炎症小体激活和细胞外asc释放。此外，在多种啮齿动物pd模型中口服施用mcc950抑制了炎症小体激活并且有效减轻运动缺陷、黑质纹状体多巴胺能退化和α-突触核蛋白聚集体的积累。这些发现表明，小神经胶质nlrp3可能是神经炎症的持续来源，所述神经炎症可以驱动进行性多巴胺能神经病理学并突出nlrp3作为pd的疾病改善治疗的潜在靶点(sci.transl.med.10,eaah4066(2018))。
7、mcc950在mws的小鼠模型中抑制nlrp3激活。与健康对照相比，来自具有低外显率nlrp3变体(q703k和v198m)的患者的外周血单核细胞(pbmc)已经显示出在炎症小体激活后增强的il-1β水平。此外，已经显示了il-1β的释放是nlrp3依赖性的，因为它被mcc950阻断(schuh等人，2019)。il-1受体拮抗剂阿那白滞素通常用于控制综合征的症状，但是当治疗停止时患者复发。
8、在1期和2期发展的不同阶段，存在靶向nlrp3炎症小体的各种试剂。(freeman等人，2020)。诸如mcc950、cy-09、olt1177、曲尼司特、冬凌草甲素、nt-0167的试剂显示出良好的治疗性质，因为它们直接靶向nlrp3本身，而不是在nlrp3炎症小体激活的上/下游的其他组分(nek7、asc、半胱天冬酶-1或il-1β)。此外，这些抑制剂正在临床实践中使用或者正在ii期临床试验中研究，已经显示出相对较高的安全性(yang等人，2019)。
9、先天免疫细胞中的nlrp3被病原体相关分子模式和死亡相关分子模式激活。所得nlrp3炎症小体激活半胱天冬酶-1并且依次裂解并释放il-1β和il-18。nlrp3炎症小体抑制剂具有消除il-1介导的神经变性病症(包括帕金森病)的潜能。
10、所有目前的疗法都限于可注射的生物制剂，其通常具有有限的中枢神经系统(cns)穿透，中枢神经系统(cns)穿透在患有严重cns疾病的nomid患者中是特别重要的。因此，作为靶向il-1生物制剂的替代品，对靶向性更强、优选小分子的化合物的临床需求仍未得到满足。
技术实现思路
1、本专利技术提供了用于预防和治疗神经炎性病症或神经变性病症疾病如颅脑损伤(tbi)、肌萎缩侧索硬化(als)、阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、多发性硬化(ms)、亨廷顿病和其它相关形式的病症的式(i)的治疗性化合物及其药学上可接受的盐。
2、本专利技术的实施方案
3、在实施方案中，本专利技术提供适于治疗和预防神经炎性病症或神经变性病症疾病的式(i)的治疗性化合物
4、
5、这些严重的和持久的病包括颅脑损伤(tbi)、肌萎缩侧索硬化(als)、阿本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于治疗神经炎性病症或神经变性病症疾病的方法，其包括施用式(I)化合物
2.如权利要求1所述的方法，其中神经炎性病症或神经变性病症疾病选自颅脑损伤(TBI)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化(MS)、亨廷顿病和其它相关形式的病症。
3.如权利要求1和2所述的方法，其中神经炎性病症或神经变性病症疾病是帕金森病。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物选自：
5.如权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自1mg至500mg，优选地选自1mg至250mg，更优选地选自1mg至150mg。
6.如权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过口服、局部或肠胃外施用途径施用，优选地通过口服施用途径施用。
7.如权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其它合适的治疗剂组合施用。
8.如权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式施用。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于治疗神经炎性病症或神经变性病症疾病的方法，其包括施用式(i)化合物
2.如权利要求1所述的方法，其中神经炎性病症或神经变性病症疾病选自颅脑损伤(tbi)、肌萎缩侧索硬化(als)、阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、多发性硬化(ms)、亨廷顿病和其它相关形式的病症。
3.如权利要求1和2所述的方法，其中神经炎性病症或神经变性病症疾病是帕金森病。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述式(i)化合物选自：
5.如权利要求1所述的方法，其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自1mg至500mg，优选地选自1mg至250mg，更优选地选自1mg至150mg。
6.如权利要求1所述的方法，其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐通过口服、局部或肠胃外施用途径施用，优选地通过口服施用途径施用。
7.如权利要求1所述的方法，其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐与其它合适的治疗剂组合施用。
8.如权利要求1所述的方法，其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式施用。
9.如权利要求1或4所述的式(i)化合物在制备用于治疗神经炎性病症或神经变性病症疾病的药物中的用途。
10.如权利要求1或4所述的式(i)化合物的用途，其中所述化合物以选自1mg至500mg，优选地选自1mg至250mg，更优选地选自1mg至150mg的每日剂量范围施用。
11.用于治疗神经炎性病症或神经变性病症疾病的包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中式(i)化合物是
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中神经炎性病症或神经变性病症疾病选自颅脑损伤(tbi)、肌萎缩侧索硬化(als)、阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、多发性硬化(ms)、亨廷顿病和其它相关形式的病症。
13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其中神经炎性病症或神经变性病症疾病是帕金森病。
14.如权利要求11所述的药物组合物，其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自1mg至500mg，优选地选自1mg至250mg，更优选地选自1mg至150mg。
15.如权利要求11所述的药物组合物，其包含式(i)化合物和其它药学上可接受的赋形剂，并用于治疗神经炎性病症或神经变性病症疾病。
16.如权利要求11所述的药物组合物，其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐与其它合适的治疗剂组合施用。
17.如权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗神经炎性病症或神经变性病症疾病的药物中的用途。
18.用于治疗神经炎性病症或神经变性病症疾病的方法，其包括施用式(11)化合物
19.如权利要求18所述的方法，其中神经炎性病症或神经变性病症疾病选自颅脑损伤(tbi)、肌萎缩侧索硬化(als)、阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、多发性硬化(ms)、亨廷顿病和其它相关形式的病症。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中神经炎性病症或神经变性病症疾病是帕金森病。
21.如权利要求18所述的方法，其中式(11)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自1mg至500mg，优选地选自1mg至250mg，更优选地选自1mg至150mg。
22.如权利要求18所述的方法，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：萨米尔·阿加瓦尔，德文·V·帕尔马尔，穆库尔·贾因，拉吉夫·莎玛，比努·菲利普，哈利拉尔·帕特尔，阿比吉特·查特杰，卡西纳斯·维斯瓦纳坦，
申请(专利权)人：兹杜斯生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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