抗体制剂制造技术

本公开涉及具有药物活性的抗原结合蛋白质例如单克隆抗体的制剂。具体地，本公开涉及抗CD38抗体的稳定的冻干药物制剂、该冻干制剂的重构液体制剂，并涉及制造和使用该冻干和重构制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体制剂专利
本公开涉及药物活性抗原结合蛋白质例如单克隆抗体的制剂。具体地，本公开涉及抗CD38抗体的稳定的冻干药物制剂、该冻干制剂的重构液体制剂，并涉及制造和使用该冻干和重构制剂的方法。
技术介绍
过去数年间抗体的药物用途已增加。在许多情况下，这些抗体经由静脉内(IV)途径注射。另外可选的给药途径是皮下或肌肉内注射，其提供了潜在的优势，例如就患者依从性和易于给药而言。通常需要高度浓缩的、稳定的药物制剂。另外，出于例如储存和处理的原因，通常优选冻干制剂。治疗性抗体是大而复杂的分子，因此这些蛋白质的制剂带来了特殊的挑战。蛋白质要保持生物活性，制剂必须保留至少蛋白质氨基酸核心序列的构象完整性，同时保护蛋白质的多个官能团不受降解。抗体的制剂可能保质期短，配制的抗体可能在储存期间由于化学和物理上的不稳定性而失去生物活性。蛋白质降解最常见的三种途径是蛋白质聚集、脱酰胺化和氧化(Cleland等,CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems10(4):307-377(1993))。特别是，聚集可能潜在地导致患者中免疫反应增加，造成安全性问题，必须尽量降低或加以防止。蛋白质浓度较高的制剂还带来了额外的挑战，特别是在蛋白质稳定性、蛋白质-蛋白质相互作用和粘度方面。粘度不仅是关于治疗性蛋白质的生物物理和生化特性的问题，而且对于高浓度蛋白质溶液的递送和制造来说也是问题。溶液的粘度越高，经由注射器和针头注射这种粘性溶液所需的时间便越长。因此，可注射性方面受粘度的影响，需要在开发高浓度制剂时加以考虑。某些抗体还表现出不希望有的自相互作用的倾向，这使得它们不太适合用于高浓度制剂。这种自相互作用的倾向在高蛋白质浓度下可导致低聚化、聚集和高粘度。乳光(opalescence)是指示由于溶液中存在聚集体或液-液相分离使制剂在物理上不稳定的一个参数，在单克隆抗体(mAb)制剂中已有报道。为了解决这些问题，开发合适的制剂组合物至关重要。为了避免稳定性问题例如聚集体的形成，可以将蛋白质或抗体制剂冻干。CD38是II型膜蛋白，其在受体介导的粘附和信号转导中发挥作用，以及经由其胞外酶活性介导钙动员，催化由NAD+形成环状ADP-核糖(cADPR)，并且还将cADPR水解成ADP-核糖(ADPR)。CD38介导细胞因子分泌和淋巴细胞的活化和增殖(Funaro等,JImmunology145:2390-6,1990；Guse等,Nature398:70-3,1999)，并经由其NAD糖水解酶活性调节细胞外NAD+水平，这与调节性T细胞区室的调控有关(Adriouch等,14:1284-92,2012；Chiarugi等,NatureReviews12:741-52,2012)。CD38在恶性浆细胞和其他淋巴细胞上表达，因此代表着多发性骨髓瘤和其他丙种球蛋白病的治疗中的治疗靶标。CD38也是针对其他适应症所利用或研究的靶点，上述其他适应症包括但不限于实体癌症、自身免疫性疾病和许多其他疾病。若干CD38特异性抗体(包括双特异性抗体和其他构建体)正处于使用或开发中，其包括但不限于：WO199962526(MayoFoundation)；WO200206347(CrucellHolland)，WO2005103083(MorphoSysAG)，WO2006125640(MorphoSysAG)，WO2007042309(MorphoSys)；WO2006099875(Genmab)，WO2011154453A1(Genmab)，WO2008047242(Sanofi-Aventis)，WO2015066450(Sanofi)，WO2012092616A1(Takeda)，WO2012092612A1(Takeda)，WO2013059885(Teva)，WO2014178820(Teva)，WO2015149077(Xencor)，WO2017081211A2(UniversityHamburg-Eppendorf)和WO2017091656(Amgen,Xencor)。本公开涉及适合施用于患者的抗CD38抗体例如称作MOR202的抗体的高度稳定的制剂的开发和使用。治疗性抗体的药物制剂是现有技术中已知的。例如，WO2013016648公开了一种包括抗PCSK9抗体、组氨酸缓冲液、非离子型表面活性剂和稳定剂的药物制剂。然而，所述文件并没有公开抗CD38抗体。WO2018204405公开了一种包括抗TIGIT抗体、组氨酸缓冲液、作为非离子型表面活性剂的聚山梨醇酯-80、非还原糖和抗氧化剂的制剂，但也没有公开抗CD38抗体。WO2017079150公开了包括抗CD38抗体、透明质酸酶(hyalorunidase)、组氨酸缓冲液、蛋氨酸和非离子型表面活性剂的皮下制剂。该文件教导了向组合物中添加透明质酸酶，并没有公开MOR202或经冷冻干燥的冻干组合物。因此，仍然需要稳定的冻干抗体制剂用于制备抗CD38药物，特别是包括抗体MOR202的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供抗CD38抗体的制剂，特别是具有适当保存期(shelftime)的抗CD38抗体制剂。治疗性抗体的适当制剂可以是含水药物组合物或冻干物(lyophilisates)，其可以经重构以提供用于对患者患者的溶液。本文提供包括抗体的冻干药物制剂。在本公开的一方面，药物制剂包括抗CD38抗体。在本公开的另一方面，药物制剂包括称作MOR202的抗体。本公开提供用于所述抗CD38抗体例如MOR202的药物制剂，其包括该抗原结合蛋白质、表面活性剂和pH为5.5至6.5的组氨酸缓冲液。在一方面，本公开提供用于抗原结合蛋白质的药物制剂，其中所述抗原结合蛋白质是抗CD38抗体。在某些方面，所述抗CD38抗体具有SEQIDNO.:1的HCDR1、SEQIDNO.:2的HCDR2、SEQIDNO.:3的HCDR3、SEQIDNO.:4的LCDR1、SEQIDNO.:5的LCDR2和SEQIDNO.:6的LCDR3。在某些方面，所述抗CD38抗体包括SEQIDNO.:1的HCDR1、SEQIDNO.:2的HCDR2、SEQIDNO.:3的HCDR3、SEQIDNO.:4的LCDR1、SEQIDNO.:5的LCDR2和SEQIDNO.:6的LCDR3。在其他方面，所述抗CD38抗体具有SEQIDNO.:7的可变重链和SEQIDNO.:8的可变轻链。在其他方面，所述抗CD38抗体包括SEQIDNO.:7的可变重链和SEQIDNO.:8的可变轻链。在一方面，本公开提供用于所述抗CD38抗体例如MOR202的药物制剂，其中所述药物制剂包括表面活性剂。在某些方面，所述表面活性剂是非离子型表面活性剂。在其他方面，所述非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯。在再其他方面，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20(PS20)或聚山梨醇酯80(PS80)。在再其他方面，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种冻干药物制剂，其包括抗CD38抗体、非离子型表面活性剂和pH为5.5至6.5的组氨酸缓冲液。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181214 EP 18212591.41.一种冻干药物制剂，其包括抗CD38抗体、非离子型表面活性剂和pH为5.5至6.5的组氨酸缓冲液。


2.根据权利要求1所述的冻干药物制剂，其中所述非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯20。


3.根据权利要求1或2所述的冻干药物制剂，其中所述组氨酸缓冲液的pH为约6.0。


4.根据前述权利要求中任一项所述的冻干药物制剂，其中所述抗CD38抗体具有SEQIDNO.:1的HCDR1、SEQIDNO.:2的HCDR2、SEQIDNO.:3的HCDR3、SEQIDNO.:4的LCDR1、SEQIDNO.:5的LCDR2和SEQIDNO.:6的LCDR3。


5.根据前述权利要求中任一项所述的冻干药物制剂，其还包括蔗糖。


6.一种制备抗CD38抗体的液体制剂的方法，所述方法包括提供根据前述权利要求中任一项所述的冻干药物制剂，和经由添加水重构所述冻干制剂。


7.一种抗CD38抗体的重构药物制剂，其通过根据权利要求6所述的方法获得。


8.根据权利要求7所述的重构药物制剂，其中所述非离子型表面活性剂的浓度为0.05％(w/w)至0.2％(w/w)，优选约0.1％(w/w)。


9.根据权利要求7-8中任一项所述的重构...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·布罗克斯，R·克勒雷尔，
申请(专利权)人：莫佛塞斯公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE