一种骨病治疗用局部长效药物释放体系及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种骨病治疗用局部长效药物释放体系及其制备方法和应用，涉及药物释放技术开发领域，药物释放体系，包括骨病治疗药物、聚(己内酯‑丙交酯‑乙交酯)嵌段聚合物和无机钙盐。本发明专利技术克服了现有载药植入材料生物相容性差，不可完全降解，初期药物暴释严重及药物释放时间较短等缺点，可以实现药物释放速度恒定，释放周期为2周到1年；克服了一般负载药物骨水泥抗菌谱不敏感，生物相容性差，材料不可降解的缺点。得到的这种负载药物的可生物降解聚合物/无机钙盐局部药物释放植入材料可植入体内患病骨部位，治疗骨结核、骨癌、布氏杆菌感染、骨髓炎等病灶位置明确、需要长期局部用药的相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种骨病治疗用局部长效药物释放体系及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物释放技术开发领域，具体涉及一种骨病治疗用局部长效药物释放体系及其制备方法和应用。
技术介绍
近年来，随着人们生活工作方式、休息饮食习惯及环境等改变的影响，骨结核、骨髓炎、布氏杆菌病等骨感染疾病和骨癌患者数量巨大，有些疾病甚至出现了显著增加的趋势。这类疾病对骨造成破坏性的后果，给众多患者的工作和生活带来了严重的影响。目前，灭杀引起骨感染细菌或是癌细胞的一种有效办法是提高病灶组织局部的药物浓度，以发挥药物的有效作用。对重症患者还需要将病灶部位手术清除，然后再进行药物治疗。提高患处药物浓度的方式有很多种，常用的是口服或注射等方式的全身大量用药，利用高血药浓度对局部进行冲击。但这种方法往往使全身药物浓度过大，造成肝肾等脏器的损害。另一种有效的办法就是使用局部药物缓释体系，例如，载抗生素的丙烯酸骨水泥，聚甲基丙烯酸甲酯珠链，羟基磷灰石等。这种方法需要的药量较小，可以实现患处局部高浓度、全身低浓度，从而在保证了患处药物治疗效果的同时，显著降低了对其他部位特别是肝肾等脏器的损害。本专利所采用的就是局部药物控制释放体系。目前市场上出售的一些负载药物人工骨材料，或是抗生素抗菌谱不敏感，或是其材料植入人体后生物相容性差，或是药物释放时间较短。难以满足这类疾病的治疗需求。比如临床上常用PMMA骨水泥作为药物载体来治疗骨感染，一般的方法是使用商品化的含庆大霉素的骨水泥珠链，也可在术中将一定比例的骨水泥粉和药物粉剂混合后进行聚合，从而将药物包裹在骨水泥块之内，植入感染灶，在局部缓释药物。但含药物的骨水泥不能被再吸收，无成骨活性，因此必须通过二次手术取出。此外，骨水泥的聚合反应会放出热量使药物发生热降解而失去药效。骨水泥块的硬度与周围骨无法匹配，可能造成对周围正常骨的应力破坏。全球最大的生物材料生产商，美国WRIGHT公司研发的负载妥布霉素的Ca2SO4人工骨，虽然广泛应用于临床，但Ca2SO4降解速率过快，难以维持持续的抗菌浓度，无法满足这类疾病长达三个月以上的长期药物治疗的需求。因此，寻找一种能有效治疗骨感染疾病，并能维持较长时间缓释效果的药物释放体系是本专利技术需要解决的问题。生物降解高分子作为一类重要的生物医用材料而被广受关注，脂肪族聚酯则因具有许多优良性能而成为研究和应用最多的一类生物降解高分子。脂肪族聚酯，如聚丙交酯(简称PLA)、聚乙交酯(简称PGA)和聚己内酯(简称PCL)以及它们间的共聚物是一类重要的合成生物降解高分子，它们兼具可调的生物降解性能和药物释放性能、良好的生物相容性能、优良的加工性能和可灭菌性能。本课题组的一个中国专利技术专利(99105984)提供了一种生物降解性聚(乙交酯-丙交酯-己内酯)无规共聚物的制备方法，通过调节共聚酯中单体的种类和含量调节共聚酯的药物释放性能和生物降解性能。然而这些材料在医药领域的应用并没有被充分开发。
技术实现思路
基于上述背景，为解决现有局部药物控制释放体系存在的问题，本专利技术的目的是构建一种具有良好的骨相容性，且能够在较长一段时间内释放治疗骨病药物的局部缓释植入材料。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案具体如下：首先，本专利技术提供一种骨病治疗用局部长效药物释放体系，包括骨病治疗药物、聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物和无机钙盐。优选地，所述药物释放体系中，各组分按质量份数计为：骨病治疗药物0.1-30.0份，聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物30.0-99.9份，无机钙盐0.01-70.0份。优选地，所述骨病治疗药物包括骨结核治疗药物、骨癌治疗药物、布氏杆菌感染治疗药物、骨髓炎治疗药物中的一种或二种以上。具体地所述骨病治疗药物包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、庆大霉素、万古霉素、紫杉醇、雷帕霉素、阿霉素中的一种或二种以上。所述骨病治疗药物包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、庆大霉素、万古霉素、紫杉醇、雷帕霉素、阿霉素中的一种或二种以上。优选地，所述药物释放体系中，各组分按质量份数计为：骨病治疗药物0.1-30.0所述无机钙盐包括磷酸三钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙中的一种或二种以上。优选地，所述药物释放体系中，各组分按质量份数计为：骨病治疗药物0.1-30.0所述聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物分子量为10,000-300,000，预聚物聚已内酯的分子量为1,000-50,000，预聚物的引发剂包括十六醇、聚乙二醇、季戊四醇中的一种；己内酯、丙交酯和乙交酯三种结构单元的摩尔比例为：己内酯:丙交酯:乙交酯为(10-50):(18-63):(18-45)；上述聚乙二醇分子量为200-10,000。第二，本专利技术还提供上述骨病治疗用局部长效药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：(1)聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备将己内酯和引发剂混合均匀后在干燥条件下，加入异辛酸亚锡，然后在真空条件下第一次聚合，所获得的产物经纯化后，得到预聚物，记为PCL，真空干燥；取预聚物PCL、乙交酯、丙交酯，混合均匀后在干燥条件下，加入异辛酸亚锡，然后在真空条件下第二次聚合，所得聚合物经纯化，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物，记为b-PLGC，真空干燥；(2)骨病治疗药物/b-PLGC/无机钙盐长效药物释放体系的制备将b-PLGC溶解于溶剂中，加入骨病治疗药物，充分溶解，取无机钙盐分散于上述混合溶液，待分散均匀后加入水溶性致孔剂，机械搅拌均匀后，加入模具，在低于溶剂凝固温度以下的条件下冷冻，冷冻真空干燥至溶剂全部除去；将冷冻干燥后的复合材料洗净致孔剂，冻干，4℃冰箱中避光保存；或者：将b-PLGC和骨病治疗药物溶解于有机溶剂中，待聚合物和药物完全溶解后，将无机钙盐分散于上述混合溶液，待分散均匀后加入模具，低于有机溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥，4℃冰箱中避光保存。优选地，步骤(1)所述干燥条件包括惰性气体保护或湿度低于20％的干燥空气氛围或真空条件；步骤(1)所述真空条件下，压强低于150Pa；步骤(1)所述第一次聚合，温度为100℃-200℃，聚合时间为10-50h；第一次聚合后的产物纯化包括：将产物溶解于良溶剂中，加入不良溶剂，搅拌后过滤取沉淀；所述良溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃中的一种或二种以上；所述不良溶剂包括乙醇、乙醚或石油醚中的一种或二种以上。优选地，步骤(1)所述第二次聚合，温度为100℃-200℃，聚合时间为10-50h；第二次聚合后的产物纯化包括：将产物溶解于良溶剂中，加入不良溶剂，搅拌后过滤取沉淀；所述良溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃中的一种或二种以上；所述不良溶剂包括乙醇、乙醚或石油醚中的一种或二种以上。优选地，所述聚合，引发剂包括十六醇、聚乙二醇、季戊四醇中的一种；己内酯、丙交酯和乙交酯三种结构单元的摩尔比例为：己内酯:丙交酯:乙交酯为(10-50):(18-63):(18-45)；上述聚乙二醇分子量为200-10,000；所述异辛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种骨病治疗用局部长效药物释放体系，其特征在于：包括骨病治疗药物、聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物和无机钙盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种骨病治疗用局部长效药物释放体系，其特征在于：包括骨病治疗药物、聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物和无机钙盐。


2.根据权利要求1所述的骨病治疗用局部长效药物释放体系，其特征在于：所述药物释放体系中，各组分按质量份数计为：骨病治疗药物0.1-30.0份，聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物30.0-99.9份，无机钙盐0.01-70.0份。


3.根据权利要求1所述的骨病治疗用局部长效药物释放体系，其特征在于：所述骨病治疗药物包括骨结核治疗药物、骨癌治疗药物、布氏杆菌感染治疗药物、骨髓炎治疗药物中的一种或二种以上。


4.根据权利要求1所述的骨病治疗用局部长效药物释放体系，其特征在于：所述无机钙盐包括磷酸三钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙中的一种或二种以上。


5.根据权利要求1所述的骨病治疗用局部长效药物释放体系，其特征在于：所述聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物分子量为10,000-300,000，预聚物聚已内酯的分子量为1,000-50,000，预聚物的引发剂包括十六醇、聚乙二醇、季戊四醇中的一种；己内酯、丙交酯和乙交酯三种结构单元的摩尔比例为：己内酯:丙交酯:乙交酯为(10-50):(18-63):(18-45)；上述聚乙二醇分子量为200-10,000。


6.一种权利要求1-5任一项所述的骨病治疗用局部长效药物释放体系的制备方法，其特征在于：包括如下步骤:
(1)聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备
将己内酯和引发剂混合均匀后在干燥条件下，加入异辛酸亚锡，然后在真空条件下第一次聚合，所获得的产物经纯化后，得到预聚物，记为PCL，真空干燥；
取预聚物PCL、乙交酯、丙交酯，混合均匀后在干燥条件下，加入异辛酸亚锡，然后在真空条件下第二次聚合，所得聚合物经纯化，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物，记为b-PLGC，真空干燥；
(2)骨病治疗药物/b-PLGC/无机钙盐长效药物释放体系的制备
将b-PLGC溶解于溶剂中，加入骨病治疗药物，充分...

【专利技术属性】
技术研发人员：李大伟，王星，雷震，周瑾，李春林，廖玉辉，李钢，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院第八医学中心，
类型：发明
国别省市：北京;11