高浓度蛋白质制剂制造技术

本发明专利技术涉及制备治疗性蛋白质的高浓度蛋白质制剂的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高浓度蛋白质制剂
本专利技术涉及制备治疗性蛋白质的高浓度蛋白质制剂的组合物和方法。
技术介绍
对生物制剂(包括高浓度蛋白质制剂)使用皮下施用有许多益处。皮下施用的制剂的优点包括：(i)自我施用的能力，(ii)易于使用，(iii)减少住院治疗并因此降低治疗成本，以及(iv)增加患者依从性。这些益处在治疗慢性疾病(例如哮喘、牛皮癣或关节炎疾病)方面尤其重要。因此，依赖于皮下施用的市售生物制剂已增加。然而，成功开发用于皮下施用的高浓度蛋白质制剂仍存在许多挑战，包括制剂的物理化学性质、制剂中治疗性蛋白质的稳定性、蛋白质聚集体与溶液浓度之间的相关性以及皮下药物递送装置的体积和注射力的物理限制。此外，应以如下方式配制治疗性蛋白质，例如抗体和受体Fc-融合蛋白，所述方式不仅使分子适用于向患者施用，而且在存储期间以及在施用部位也保持其稳定性。因此，需要克服迄今基于蛋白质的体积贡献而限制高浓度蛋白质制剂的可用性的挑战。
技术实现思路
本专利技术涉及制备治疗性蛋白质的高浓度蛋白质制剂的组合物和方法。更具体地，本专利技术总体上涉及制备具有至少200mg/mL治疗性蛋白质且注射滑移力小于约50牛顿(N)的高浓度蛋白质制剂的组合物和方法。这些制剂特别适用于皮下施用。本专利技术通过克服传统上与高浓度蛋白质制剂有关的挑战来满足对包含至少200mg/mL治疗性蛋白质的高浓度蛋白质制剂的需要。本专利技术的高浓度蛋白质制剂除治疗性蛋白质外还可包含适当的媒介物。例如，在本专利技术的某些实施方案中，高浓度蛋白质制剂可包含：(i)治疗性蛋白质；(ii)疏水剂；和(iii)降粘剂。例如，在一个示例性实施方案中，高浓度蛋白质制剂可包含：(i)至少200mg/mL的治疗性蛋白质；(ii)25％-75％v/v疏水剂；和(iii)25％-75％v/v降粘剂。疏水剂可以选自SASOL、向日葵油、蓖麻油、甘油、油酸乙酯、甘油三酯或其组合。甘油三酯可以选自三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(Miglyol812、Miglyol810、Miglyol818、Miglyol829、Miglyol840、CAPTEX300、CAPTEXINJ300、CAPTEXINJ335等)、三辛酸甘油酯和三乙酸甘油酯或其组合。在一个示例性实施方案中，疏水剂为Miglyol812N。降粘剂可以选自乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、PEG400或其组合。在一个示例性实施方案中，降粘剂是苯甲醇。在此实施方案的另一方面，高浓度蛋白质制剂可以包含超过一种甘油三酯。在此实施方案的一方面，将高浓度蛋白质制剂中的治疗性蛋白质微粉化，以优化可注射性和/或稳定性。在一个示例性实施方案中，通过喷雾干燥产生微粉化蛋白质。在高浓度蛋白质制剂中作为微粉化固体蛋白质粉末的蛋白质的浓度为在约200mg/mL至约600mg/mL之间，优选地在约300mg/mL至约600mg/mL之间，更优选地在约400mg/mL至约600mg/mL之间。在此实施方案的一方面，将高浓度蛋白质制剂中所含有的微粉化蛋白质粉末中的治疗性蛋白质与赋形剂一起配制。例如，高浓度蛋白质制剂中的赋形剂可包括(i)碳水化合物；(ii)氨基酸；和(iii)非离子型表面活性剂。碳水化合物可以选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、葡聚糖、麦芽糖糊精、海藻糖或其组合。氨基酸可以选自脯氨酸、组氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、L-亮氨酸、三亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、L-苏氨酸、2-苯胺或其组合。非离子型表面活性剂可以选自聚山梨醇酯20(PS-20)、聚山梨醇酯28、聚山梨醇酯40(PS-40)、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80(PS-80)、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、泊洛沙姆181、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、TritonX-100、Brij-35、Brij-30、Tween20、Tween80、洋地黄皂苷、烷基糖苷(Ri-O-(CH2)x-R，其中R独立地为CH3或环己基(C6Hn)；Ri独立地为葡萄糖或麦芽糖；并且x＝3-15)、PluronicF127或其组合。在此实施方案的一方面，高浓度蛋白质制剂可包含增加制剂的可分散性的添加剂。添加剂选自聚乙烯醇、三亮氨酸或任何其他已知的具有低水溶性的聚合物或其组合。在此实施方案的一方面，将高浓度蛋白质制剂中的治疗性蛋白质微粉化，以优化可注射性和/或稳定性。在一个示例性实施方案中，通过喷雾干燥产生微粉化蛋白质。在高浓度蛋白质制剂中作为微粉化固体蛋白质粉末的蛋白质的浓度为在约200mg/mL至约600mg/mL之间，优选地在约300mg/mL至约600mg/mL之间，更优选地在约400mg/mL至约600mg/mL之间。在此实施方案的一方面，将高浓度蛋白质制剂中所含有的微粉化蛋白质粉末中的治疗性蛋白质与赋形剂一起配制。例如，高浓度蛋白质制剂中的赋形剂可包括(i)碳水化合物；(ii)氨基酸；和(iii)非离子型表面活性剂。碳水化合物可以选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、葡聚糖、麦芽糖糊精、海藻糖或其组合。氨基酸可以选自脯氨酸、组氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、L-亮氨酸、三亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、L-苏氨酸、2-苯胺或其组合。非离子型表面活性剂可以选自聚山梨醇酯20(PS-20)、聚山梨醇酯28、聚山梨醇酯40(PS-40)、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80(PS-80)、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、泊洛沙姆181、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、TritonX-100、Brij-35、Brij-30、Tween20、Tween80、洋地黄皂苷、烷基糖苷(Ri-O-(CH2)x-R，其中R独立地为CH3或环己基(C6Hn)；Ri独立地为葡萄糖或麦芽糖；并且x＝3-15)、PluronicF127或其组合。在此实施方案的一方面，高浓度蛋白质制剂表现出的注射力小于约50N、或小于40N、或小于35、或小于30N、或小于25N、或小于20N。在本专利技术的一个示例性实施方案中，高浓度蛋白质制剂包含：(i)至少约200mg/mL的治疗性蛋白质；(ii)约25％至约75％的Miglyol812N；和(iii)约25％至约75％的苯甲醇。在此实施方案的一方面，将高浓度蛋白质制剂中的治疗性蛋白质微粉化，以优化可注射性和/或稳定性。在一个示例性实施方案中，通过喷雾干燥产生微粉化蛋白质。在高浓度蛋白质制剂中作为微粉化固体蛋白质粉末的蛋白质的浓度为在约200mg/mL至约600mg/mL之间，优选地在约300mg/mL至约600mg/mL之间，更优选地在约400mg/mL至约600mg/mL之间。在此实施方案的一方面，将高浓度蛋白质制剂中所含有的微粉化蛋白质粉末中的治疗性蛋白质与赋形剂一起配制。例如，高浓度蛋白质制剂中的赋形剂可包括(i)碳水化合物；(ii)氨基酸；和(iii)非离子型表面活性剂。碳水化合物可以选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、葡聚糖、麦芽糖糊精、海藻糖或其组合。氨基酸可以选自脯氨酸、组氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非水性高浓度蛋白质制剂，其包含：/na.至少约200mg/mL的作为微粉化固体蛋白质制剂的治疗性蛋白质，/nb.疏水剂，以及/nc.降粘剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181121 US 62/770,3371.一种非水性高浓度蛋白质制剂，其包含：
a.至少约200mg/mL的作为微粉化固体蛋白质制剂的治疗性蛋白质，
b.疏水剂，以及
c.降粘剂。


2.如权利要求1所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述微粉化固体蛋白质制剂通过喷雾干燥来产生。


3.如权利要求1所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述疏水剂是甘油三酯。


4.如权利要求1所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述疏水剂选自由以下组成的组：Miglyol810N、Miglyol812N、三乙酸甘油酯或其组合。


5.如权利要求1所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述疏水剂是Miglyol812N。


6.如权利要求1所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述疏水剂是Miglyol810N。


7.如权利要求1所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述降粘剂选自由以下组成的组：乙醇、苯甲醇、乙酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮或其组合。


8.如权利要求7所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述降粘剂是乙醇。


9.如权利要求7所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述降粘剂是苯甲醇。


10.如权利要求7所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述降粘剂是乙酸乙酯。


11.如权利要求1所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述微粉化固体蛋白质制剂几乎不溶于所述疏水剂和所述降粘剂中。


12.如权利要求1所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述微粉化固体蛋白质制剂是呈粉末的形式。


13.如权利要求12所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述粉末使用三亮氨酸来配制。


14.如权利要求12所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述粉末的浓度为约200mg/mL至约500mg/mL之间。


15.如权利要求12所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述粉末与所述非水性高浓度蛋白质制剂的重量比(w/w)大于约0.250。


16.如权利要求12所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述粉末包含所述治疗性蛋白质、碳水化合物、氨基酸或非离子型表面活性剂。


17.如权利要求16所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述碳水化合物是蔗糖、甘露醇或海藻糖。


18.如权利要求16所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述氨基酸是组氨酸或脯氨酸。


19.如权利要求16所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯。


20.如权利要求19所述的非水性高浓度蛋白质制剂，其中所述聚山梨醇酯选自由以下组成的组：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯8...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·陈，E·施莱辛格，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US