伊潘立酮的贮库施用制造技术

本文公开了制备和施用结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】伊潘立酮的贮库施用相关申请的交叉引用本申请要求2018年12月4日提交的美国临时申请No.62/774，979的权益。
技术介绍
本专利技术一般涉及制备和施用非典型抗精神病药物伊潘立酮的贮库制剂的方法，更具体地，涉及制备和施用结晶伊潘立酮悬浮液的方法。伊潘立酮(1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮)是美国专利RE39198中公开的非典型抗精神病药，并且其中描述为可用作抗精神病药和镇痛药。伊潘立酮在美国被批准用于治疗精神分裂症。精神分裂症是长期慢性精神疾病的一种严重形式。精神分裂症的治疗通常包括持续长期使用抗精神病药物以有效地保持对症状的控制并防止复发。患者遵守规定的长期药物治疗方案被认为是精神分裂症治疗中最显著的挑战之一。为了改善患者依从性，已经努力开发抗精神病药物如伊潘立酮的控释贮库制剂。例如，伊潘立酮和聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的微囊化贮库制剂描述于美国专利No.7,767,230和No.8,815,293中。此外，美国专利No.8,293,765；No.8,227,488和No.8,614,232中描述了包含悬浮于水性载体中的伊潘立酮或其代谢物的晶体的可注射贮库制剂，其中晶体在血浆中的释放和吸收可与晶体的尺寸相关。与贮库制剂的肌肉内注射相关的挑战之一是注射期间针的堵塞。这种堵塞尤其与预混合或预配制的贮库制剂有关。
技术实现思路
本文公开的本专利技术的各个方面涉及制备和施用悬浮于载体中的结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法。在第一方面，提供了制备结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂所述的方法，其通过将结晶伊潘立酮与悬浮载体组合以产生浓度为166.67mg至200mg结晶伊潘立酮/mL载体溶液的悬浮液。结晶伊潘立酮可以悬浮在载体中，例如通过搅拌、涡旋或手动摇动悬浮在载体中。其中悬浮有晶体的悬浮载体可以是例如水溶液，并且结晶伊潘立酮以Dv50表征可以高达约120μm、约91μm至约118μm或约98μm至约105μm。在第二方面，提供了施用悬浮于载体中的结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法。该方法包括使用注射器，在注射器柱塞的单次快速推动中肌肉内(IM)注射贮库制剂。例如，约2.5mL至约3.0mL或约1.25mL至约1.5mL的悬浮液体积通过IM注射在约5秒或更短的时间内施用。贮库制剂可还含有以Dv50表征为至多约120μm、约91μm至约118μm或约98μm至约105μm的结晶伊潘立酮，和载体，浓度为约166.67mg至约200mg结晶伊潘立酮/mL载体。施用可以在晶体悬浮于载体中之后少于24或少于48小时进行。在第三方面，提供了制备和施用结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法。根据该方法，以Dv50可表征为至多约120μm、约91μm至约118μm或约98μm至约105μm的结晶伊潘立酮与悬浮载体以166.67mg至200mg结晶伊潘立酮/mL载体溶液的浓度组合。结晶伊潘立酮可以悬浮在载体中，例如通过搅拌，涡旋或手动摇动悬浮在载体中。其中悬浮有晶体的悬浮载体可以是例如水溶液。悬浮后，用注射器在注射器柱塞单次快速推动中通过肌肉内(IM)注射贮库制剂施用贮库制剂。例如，在约5秒或更短的时间内通过IM注射施用约2.5mL至约3.0mL的悬浮液体积。施用可以在晶体悬浮于载体中之后少于24或少于48小时进行。在第四方面，本文提供了结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂，其通过本文所述的方法制备，例如上文第一方面或下文别处所述的那些方法。本专利技术的这些和其它方面、优点和显著特征将从以下公开了本专利技术实施方式的详细描述中变得显而易见。具体实施方式在本专利技术的各种实施方式中，本文所述的方法包括制备结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法，根据这些方法制备的产品和施用结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法。用于本文所述方法的结晶伊潘立酮是本领域已知的或可通过已知方法制备，参见例如美国专利第8,293,765号，美国专利第8,227,488号和美国专利第8,614,232号，其描述了D50可为约1至约200μm、约10至约170μm或约15至约70μm的伊潘立酮晶体。用于悬浮液的伊潘立酮晶体可以是针形、三角形、四角形、扁平杆状、立方体、平行六面体形，或者可以是板状。晶体的粒度分布可通过许多量度如Dv10、Dv50和Dv90表征。在本文中，Dv10、Dv50和Dv90具有本领域技术人员所理解的它们的常规含义，即Dv50值表示以体积计的中值粒度，或50％样品体积存在于其以下的最大粒径。Dv10值表示10％样品体积存在于其以下的最大粒径，Dv90值表示90％样品体积存在于其以下的最大粒径。在本专利技术的实施方式中，伊潘立酮晶体以Dv50表征可以为至多约120μm、约91μm至约118μm或约98μm至约105μm。除了Dv50之外，伊潘立酮晶体还可以以Dv10和Dv90表征，例如约14μm至约50μm或约22μm至约29μm的Dv10；以及约188μm至约241μm，或约174μm至约180μm的Dv90。前述粒度可使用如本文实施例1中所述的方法测定。与数量结合使用的修饰语“约”包括所述值并且具有上下文规定的含义，例如，“约180μm”包括180μm±与特定数量的测量相关的误差度。结晶伊潘立酮可以包含在单一单位剂型例如小瓶中，并且可以包含约600mg的结晶伊潘立酮。在一个实施方式中，本文提供了制备上述结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法，从而对用于肌肉内注射的结晶伊潘立酮进行适当重构。根据本文提供的制备方法，将结晶伊潘立酮与悬浮载体组合。在各种实施方式中，悬浮载体包括润湿剂、增粘剂、渗透剂、溶剂，并且可以包括加工气体。特别地，润湿剂可以是泊洛沙姆188，其以4.00mg/2mL的量存在；增粘剂可以是羧甲基纤维素(CMC)钠，其可以14.00mg/2mL的量存在；渗透剂可以是甘露醇，其可以以90.00mg/2mL的量存在；溶剂可以是水，其可以以适量存在，以达到2mL(不包括0.2mL过量装量)；并且处理气体可以是氮气，其可以适量存在。处理气体可以省略或可以在在结晶伊潘立酮悬浮之前的处理期间除去。结晶伊潘立酮和载体的组合可以例如通过经注射器从一个或多个载体安瓿抽出合适体积的载体来实现。例如，使用约3.0mL至约3.6mL，例如3.3mL或3.4mL载体来悬浮600mg结晶伊潘立酮。如果需要，从注射器中除去过量的载体体积和空气至废料，并且如果需要，可以轻弹注射器筒。如所指出的，结晶伊潘立酮可以包含在小瓶中，其可以相对于柜台或桌面以大约45°的角度定位。小瓶的边缘紧紧地敲击表面，例如大约四次，以允许晶体流动。然后将小瓶旋转大约三分之一圈，并重复轻敲过程。旋转和轻敲过程可以在15至30秒的时间内完成约3至约5次，或直到小瓶中的大部分晶体自由流动。使用含有所需体积的载体的注射器将载体缓慢注射到含有结晶伊潘立酮的小瓶中，在该过程中润湿小瓶的所有壁。在例如通过如上所述的注射将结晶伊潘立酮与悬浮载体合并后，可以通过搅拌，涡旋，手动混本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法，所述方法包括：/n将结晶伊潘立酮与悬浮载体组合，其中所述结晶伊潘立酮以166.67mg至200mg结晶伊潘立酮/mL载体溶液的浓度存在于所述悬浮载体中。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181204 US 62/774,9791.一种制备结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法，所述方法包括：
将结晶伊潘立酮与悬浮载体组合，其中所述结晶伊潘立酮以166.67mg至200mg结晶伊潘立酮/mL载体溶液的浓度存在于所述悬浮载体中。


2.如权利要求1所述的方法，其中与所述悬浮载体组合的结晶伊潘立酮的量为约600mg。


3.如权利要求1所述的方法，其中与所述结晶伊潘立酮组合的悬浮载体的量为约3.0mL至约3.6mL。


4.如权利要求1所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为至多约120μm。


5.如权利要求4所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为约91μm至约118μm。


6.如权利要求5所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为约98μm至约105μm。


7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述悬浮载体包含：泊洛沙姆188、羧甲基纤维素(CMC)钠、甘露醇和水。


8.如权利要求7所述的方法，其中所述悬浮载体以每2mL悬浮载体包含：4.00mg量的泊洛沙姆188、14.00mg量的羧甲基纤维素(CMC)钠、90.00mg量的甘露醇和适量的水至2mL。


9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，所述方法还包括：
在将结晶伊潘立酮与悬浮载体组合后，通过搅拌、涡旋或摇动将结晶伊潘立酮悬浮在悬浮载体中。


10.如权利要求9所述的方法，所述方法还包括：在悬浮后使悬浮液静置15分钟。


11.如权利要求10所述的方法，所述方法还包括：
所述15分钟后，轻柔地再分散所述悬浮液。


12.如权利要求9所述的方法，所述方法还包括：将一定剂量的悬浮液吸入用于施用的注射器中。


13.如权利要求11所述的方法，所述方法还包括：在所述再分散的20秒内将一定剂量的悬浮液吸入注射器中。


14.如权利要求12或13所述的方法，所述方法还包括：
从注射器中除去任何过量的悬浮液体积和任何气泡，其中在所述除去步骤之后，将施用约2.5mL至3.0mL的注射体积。


15.如权利要求14所述的方法，其中包含在所述注射体积中的结晶伊潘立酮的剂量为约500mg。


16.如权利要求12或13所述的方法，所述方法还包括：
从注射器中除去任何过量的悬浮液体积和任何气泡，其中在所述除去步骤之后，将施用约1.25mL至1.5mL的注射体积。


17.如权利要求16所述的方法，其中包含在所述注射体积中的结晶伊潘立酮的剂量为约250mg。


18.一种施用悬浮于载体中的结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法，所述方法包括：
使用注射器用约5秒或更短时间肌肉内注射所述贮库制剂。


19.如权利要求18所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为至多约120μm。


20.如权利要求19所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为约91μm至约118μm。


21.如权利要求20所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为约98μm至约105μm。


22.如权利要求18所述的方法，其中所述贮库制剂含有结晶伊潘立酮和载体，浓度为约166.67mg至约200mg结晶伊潘立酮/mL载体。


23.如权利要求22所述的方法，其中用小于5秒的时间注射的贮库制剂的体积为约2.5mL至约3.0mL。


24.如权利要求23所述的方法，其中结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂含有约500mg剂量的结晶伊潘立酮。


25.如权利要求22所述的方法，其中用小于5秒的时间注射的贮库制剂的体积为约1.25mL至约1.5mL。


26.如权利要求25所述的方法，其中结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂含有约250mg剂量的结晶伊潘立酮。


27.如权利要求18-26中任一项所述的方法，其中所述悬浮载体包含：泊洛沙姆188、羧甲基纤维素(CMC)钠、甘露醇和水。


28.如权利要求27所述的方法，其中所述悬浮载体以每2mL悬浮载体包含：4.00mg量的泊洛沙姆188、14.00mg量的羧甲基纤维素(CMC)钠、90.00mg量的甘露醇和适量的水至2mL。


29.如权利要求18-26中任一项所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·H·波利梅洛伯罗斯，
申请(专利权)人：万达制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US