计算在分子构型的多个分子子集之间亲合力函数的方法和系统技术方案

本发明专利技术描述一种高效的，用于计算两个或多个分子构象之间亲合力的计算方法和仪器。本方法采用多种平行路径进行亲合力函数计算，包括同步平行关系引擎，以期最大限度地利用现有的带宽和数据处理能力的计算机系统。本方法更加进一步包括根据数据路径日程表来分配分子描述符数据到各个亲合力引擎。通过分子组合的分析，此方法也可用于大量分子构象的亲合力函数计算。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉引用到相关申请参照有关应用涉及本专利申请的优先是未受权的美国专利，其专利申请号为60/511,387，其申请名为“分子嵌入计算优化硬件系统”，申请日为2003年10月14日，这一专利申请内容都包含在本专利申请内容之中。本专利内容涉及到如下授权申请/专利美国专利号——————[美国专利申请号——————，律师签号为021986-000710US，申请名为“分子原子的方法和仪器”，申请人Adaja等人(本文以后简称“Adaja I”)。上述专利或申请所披露的所有内容全部都包含在本专利之中专利
通常本专利技术涉及到生物信息，蛋白质组学，分子模型，计算机辅助分子设计，以及更特殊的计算机辅助药物设计(CADD)和分子组合计算机模拟模型。
技术介绍
对常规药物研发过程及其局限性的阐述，有助于理解本专利技术专利。一种新药对生物体上治疗或治愈作用的发现是一个漫长且具有昴贵代价的过程，每一种药物试验通常需12年，耗费8亿甚至10亿美元去完成所有药物试验。药物研发过程的目的是为了识别并找出一种化合物或配体生物分子特征，如化合物影响一个或多个其它生物组织中生物分子(即一种药“靶”)，通常是生物聚合物通过潜在分子相互作用或者组合实现，这里所说的生物聚合物是指一个大分子，包含有一个或多个蛋白质，核苷酸(DNA或RUA)，酞链或核酐酸系列或者任何这个组合的部分体。生物分子是指一种化学体，它包含有一个或多个生物聚合物、碳水化合物、激素或其它分子，无机物或有机物，它包含有但不仅仅限于合成的、医用的、药物类，或者是一种天然化合物，也可能是任何其它的组合。药靶是典型的，它被认为是同疾病相关的靶蛋白质或者核酸，它可导致功能、结构或化学活性的改变，用于治疗病人的疾病。另一方面，这种药靶可在致病体中找到，如病毒、细菌或者寄生虫，当它们被药物作用时，将影响到被感染源的生存或活性。而且药靶可在有缺陷或有害细胞如癌细胞中找到。药靶是抗原体，其它环境因素可导致过敏反应或其它被免疫或生物反应。典型配体是一种小分子药物或化合物，具有药物特征，如药效、低毒性、膜通透性、溶解性、化学/代谢稳定性等，另一方面，配体是生物制剂，如蛋白基注射剂或基于肽的药物，甚至全蛋白制剂。配体是药靶的底物，可同药靶共价结合在一起或者是蛋白质的一个组成部分，如蛋白质的第二结构组成部分，或者靠近或包括活性区蛋白质处，也可是蛋白质四级结构的一部分等。除非特别指明，在以下讨论中，一个(潜在)分子组合包含一个配体或一个靶位，它们是不同的化学体，配体通常为化合物，药靶是生物蛋白(突变体或野生型)。值得注意的是将来随着基因治疗及致病微生物的发展，核酸DNA或RNA)作为药靶的使用频率将逐年增加。在合适的水溶液环境中药靶和配体相互作用时分子组合物是两者之间的复合状态。而潜在的分子组合体是指发生可能性很低的一个复合状态，在通常状态可能或不可能发生。药物研发工艺本身通常含有四个步骤(1)药靶筛选平台；(2)先导化合物筛选和优化；(3)预临床试验；(4)临床试验和批准。药靶筛选平台步骤要选定一个或多个对病症有作用的药靶，它通常需要2年半的时间，药靶筛选平台结论包含有药靶分子在组织中存在或作用，可产生一些效应，如起始，加速，或导致需要治疗的病症，通常自然结合物或底物可通过实验方法决定。典型的先导化合物筛选工艺包括药物化合物的识别，如配体可同靶位分子结合并通过药靶功能团激活，灭活，催化，抑制改变药靶的功能，在这一过程中，先导化合物可视为用于药物工艺的合适候选配体。先导化合物的优化是对先导化合物化学和结构的细化调节，以提高同药靶结合亲合力和选择性，并处理有毒性，溶解性，代谢性。先导化合物筛选和优化通常需要3年完成，并得到一个或多个先导化合物以用于下一步试验。在先期临床试验中，生物测试和动物模型要通过不同的药物动力学参数试验挑选出先导化合物，这些参数包括药物吸收，分散，代谢，清除，毒性，负作用及其用量。预临床试验通常需要1年的时间，这以后临床试验及其批准需要6至8年或更多的时间，所选用的药物用在人身上要求安全且有效。合理化药物设计需采用药靶结构及其配体信息，以作为有效先导化合物筛选和优化设计基准。结构性药物设计通常采用药靶三维模型。对于药靶蛋白质或核酸，其结构可通过X射线结晶法/NMR或其它测量方法得出，也可从同系模型、蛋白质图形、域保持及蛋白质折叠或核蛋白质同系物计算模型得出。就许多模相关的药靶蛋白质而言，如GRCRS和离子膜，膜建立结构通常被认为是很有效的，而配体结构也可采用相同方式得出，如果所提供的配体不是生物聚合物，依据基本物理和化学特征，从头开始通过2-D化学方式合成出。合理的药物设计可采用任何计算方法实现具体化，这些计算方法包括药靶—配体相互作用及其组合模型，先导化合物优化以及药物拥有的生物计算预测。在药物设计中使用计算模型可有效避免在生物实验室试验或其它试验中所需要的正常时间和费用，缩短药物研发时间，并提高研发着重点和有效性。先导化合物筛选中，药物靶—配体分子组合计算模型包括大量的计算机筛选化合物库(如库筛选)，或者程序虚拟产生并贮存为一个或多个化合物结构数据库或通过合成化学和有机合成，以同靶分子相关的生物活性计算预期(或类似测试值)作为参照基点，采用计算机方法将筛选的部分配体排序。本文中，结合模式是一个潜在分子组合的3-D分子结构，它是在或接近最小能量(也就是有最大结合亲合力)的结合状态，其中结合能是指形成潜在分子组合体的分子体系自由能的变化(有时结合能可以同结合自由能相互交换使用或用概念上相反配体的亲合力)，对于配体和靶位而言，就是从非结合状态到一个(潜在)结合状态的转变。有时系统姿态也用于指定的结合模式，自由能也指焓和熵效应，它们是结构原子和分子键相互物理作用(也就是原子间和原子内的相互作用)以及同它们周围环境相互作用的结果，自由能的范例是Gibbs自由能，它是在平衡统计机原理最稳定的。通常，给定的药靶——配体对最佳结合自由能同潜在分子配合物的组合或形成可能性是直接相关的，其中潜在分子配合物在化学平衡的两分子之间。虽然实际上结合自由能描述的是(假定)复合结构的一个整体，而不仅仅是一个结合模。而在计算模中，自由能的变化被假定是由对应于最小能量的单一结构决定的。对于紧密结合键(PK～0.1-10nM)是确定无误的，但对于弱结合键(PK～0.1-100nM)，则存在问题。主要结构要考虑到结构模式。在一般情形中，就能量而言，当相关系统状态减弱时，有必要考虑到不止一个结合模式。亲合力对于药物研发和合理化药物设计是关键的。因为蛋白质和药靶分子相互作用有助于证实候选药物能实现这一目标，其中蛋白质是生物工艺或路径的“一部分，生物工艺或路径的改进可寻找到候选药物；而且结合模式一经决定，就可更好地了解药物作用在靶位上，因此就药靶而言，为了提高它的药效，结合特异性(就其它药靶生物聚合物而言)以及其它化学和代谢性，可进一步改善药靶的一个或更多的性能。现已有多种实验方法测量并估算靶分子和配体间的亲合力。首先药靶可首先被分离出，在体外同配体混合，进行大量生物功能分析并批量筛选，这一方法在大多数时候是有效的，此时药靶易于分离，配体易于制备，分子相互作用易于测量；但存在的问题是当药靶不易分离，即分离会干扰生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用计算机计算系统来计算两个或多个分子结构之间亲合力的方法：把一个或更多分子描述符分配给分子子集，每个分子描述符代表一个分子子集；数据存储与分子构象有关的分子描述符数据；采用多种计算方法来表征一个或多个处理引擎，处理引擎是用于分子构象的一个或多个亲合力组分的计算，每个引擎有一个或多个处理路径；利用多种信息路径，将描述符数据存储器和计算方法连接起来，将描述符数据传输给多种计算方法；使用数据路径分配法把描述符数据分配到多种数据路径；使用积累法，把多元化计算方式得来的亲合力函数结果积累。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A普拉卡什，D科塔，E福尔多，
申请(专利权)人：维颂公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]