异丁酸酯类化合物的手性拆分方法技术

本发明专利技术提供了一种异丁酸酯类化合物的手性拆分方法。该异丁酸酯类化合物为外消旋异丁酸酯类化合物，具有如下结构通式

【技术实现步骤摘要】
异丁酸酯类化合物的手性拆分方法
本专利技术涉及手性拆分
，具体而言，涉及一种异丁酸酯类化合物的手性拆分方法。
技术介绍
绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体(起反应的物质)分子几何结构匹配，才能起到应有的药效。因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。杂环取代的异丁酸酯衍生物是一类结构较为简单，用途广泛的一类化合物，其某些化合物是目前实验及临床阶段的许多新药中间体。文献(BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2015,vol.25,#3,p.668-672)中报道手性吡唑异丁酸衍生物的化学合成方法，反应过程涉及到碱水解、手性试剂拆分、柱层析纯化分离等过程，此方法步骤长，手性试剂较难筛选，价格昂贵，经济性差，极大地限制了手性吡唑异丁酸衍生物的工业大规模化生产。而色谱拆分法则需要使用昂贵的特殊固定相，成本太高，操作也较为复杂。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种异丁酸酯类化合物的手性拆分方法，以解决现有技术中异丁酸酯类化合物手性拆分成本高、操作复杂的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种异丁酸酯类化合物的手性拆分方法，该异丁酸酯类化合物为外消旋异丁酸酯类化合物，具有如下结构通式其中R1选自：取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的嘧啶酮、取代或未取代的4-羟基喹啉、取代或未取代的喹唑啉、取代或未取代的喹唑啉酮中的任意一种，R2选自C1～C7的取代或未取代的烷基、C6～C10的取代或未取代的芳基，手性拆分方法包括：步骤S1，采用水解酶对外消旋异丁酸酯类化合物进行水解处理，得到水解后体系，上述水解酶为来源于Thermomycessp.、Rhizomucormiehei、Bacillussp.的水解酶，上述水解酶为20000L脂肪酶、TL100L脂肪酶、Asym-503023脂肪酶中的任意一种；步骤S2，将水解后体系中酸和未被水解的异丁酸酯类化合物分离。进一步地，上述R1选自中的任意一种，其中R3为H、甲基、卤素或烷氧基，R2为乙基、丁基、丙基、异丁基、苯基、苄基中的任意一种。进一步地，上述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基中的任意一种。进一步地，上述水解酶用量为0.005～2.0g/g外消旋异丁酸酯类化合物。进一步地，上述水解酶用量为0.005～0.50g/g外消旋异丁酸酯类化合物。进一步地，上述步骤S1包括：将异丁酸酯类化合物、促溶剂、水解酶和缓冲溶液混合形成水解反应体系；将水解反应体系保温处理进行水解反应，得到水解后体系。进一步地，上述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、乙酸-乙酸盐缓冲溶液、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲溶液。进一步地，上述缓冲溶液的pH值为5.0～9.0。进一步地，上述促溶剂选自乙酸乙酯、二甲基亚砜、聚乙二醇、甲醇、乙醇、乙腈、甲基叔丁基醚、正庚烷、正己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、正丁醇中的任意一种或多种。进一步地，上述促溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醇或异丙醇。进一步地，上述水解反应的温度为10～50℃。进一步地，上述水解反应的温度为20～40℃。进一步地，上述水解反应的温度为25～35℃。进一步地，上述水解反应的时间为8～120h。进一步地，上述水解反应的时间为8～24h。进一步地，上述步骤S2包括：对水解后体系进行萃取、相分离，得到含有异丁酸酯类化合物的第一有机相和含有水解产物的第一水相；调节第一水相的pH值至3以下，萃取第一水相，相分离得到第二有机相和第二水相，浓缩第二有机相，得到水解产物。应用本专利技术的技术方案，利用水解酶选择性水解外消旋的异丁酸酯类化合物，获得单一构型的异丁酸酯衍生物或者对应的水解酸。该方法所用的水解酶稳定性好，对应体选择性好，与其他拆分技术相比，本专利技术中的技术反应条件温和，原料及催化剂易得且成本低，操作简单，对环境友好，适合工业化生产。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。术语“取代”意思是在一个特定的原子上一个或更多的氢被指定的基团所替代，其中取代所用的取代基可以为本领域常用的取代基，比如卤素、烷基、羟基、硝基、烷氧基等，如果指定的原子的正常化合价在现有的情况下没有超出，那么取代后结果是一个稳定的化合物。如本申请
技术介绍
所分析的，现有技术中的手性的杂环取代的异丁酸酯衍生物或者对应的酸，需要手性试剂拆分或者色谱分离法分离，其中手性试剂较难筛选，价格昂贵，经济性差；色谱拆分法需要使用昂贵的特殊固定相，成本太高，操作也较为复杂。为了降低成本、简化操作，本申请提供了一种异丁酸酯类化合物的手性拆分方法，该异丁酸酯类化合物具有如下结构通式其中R1选自：取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的嘧啶酮、取代或未取代的4-羟基喹啉、取代或未取代的喹唑啉、取代或未取代的喹唑啉酮中的任意一种，R2选自C1～C7的取代或未取代的烷基、C6～C10的取代或未取代的芳基，异丁酸酯类化合物中具有外消旋异丁酸酯类化合物，手性拆分方法包括：步骤S1，采用水解酶对外消旋异丁酸酯类化合物进行水解处理，得到水解后体系，上述水解酶为来源于Thermomycessp.、Rhizomucormiehei、Bacillussp.的水解酶，所述水解酶为20000L脂肪酶、TL100L脂肪酶、Asym-503023脂肪酶中的任意一种；步骤S2，分离出水解后体系中未被水解的异丁酸酯类化合物。该方法利用水解酶选择性水解外消旋的异丁酸酯类化合物，获得单一构型的异丁酸酯衍生物或者对应的水解酸。该方法所用的水解酶稳定性好，对应体选择性好，与其他拆分技术相比，本专利技术中的技术反应条件温和，原料及催化剂易得且成本低，操作简单，对环境友好，适合工业化生产。用于本申请的水解酶均为商品化酶，本申请对当前100多种商品化酶进行筛选，发现当水解酶为来源于Thermomyces.sp、Rhizomucormiehei、Bacillussp.的水解酶时，手性拆分效果更突出。在对水解酶进行选择时，由于水解酶的种类繁多，比如水解酶又包含脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶等多种，即使是来源于上述菌属的水解酶，因具体菌种的差异、序列的不同、是否经过突变、突变位点的变化等等，都会导致水解酶的活性不同，在本申请在对来源于Thermomyces.sp、Rhizomucormiehei、Bacillussp.的野生酶、对野生酶突变以及商品酶进行对比后，即使本申请专利技术人付出的大量努力，其手性拆分效果也并不是特别理想，反而发现水解酶为20000L脂肪酶、TL100L脂肪酶、Asym-503023脂肪酶这三种脂肪酶中的任意一种时，能够有效满足拆分要求。上述诺维信提供的20000L脂肪酶为来自于Rhizomuc本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种异丁酸酯类化合物的手性拆分方法，其特征在于，所述异丁酸酯类化合物为外消旋异丁酸酯类化合物，具有如下结构通式

【技术特征摘要】
20210112 CN 20211003251831.一种异丁酸酯类化合物的手性拆分方法，其特征在于，所述异丁酸酯类化合物为外消旋异丁酸酯类化合物，具有如下结构通式其中R1选自：取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的嘧啶酮、取代或未取代的4-羟基喹啉、取代或未取代的喹唑啉、取代或未取代的喹唑啉酮中的任意一种，R2选自C1～C7的取代或未取代的烷基、C6～C10的取代或未取代的芳基，所述手性拆分方法包括：
步骤S1，采用水解酶对所述外消旋异丁酸酯类化合物进行水解处理，得到水解后体系，所述水解酶为来源于Thermomycessp.、Rhizomucormiehei、Bacillussp.的水解酶，所述水解酶为20000L脂肪酶、TL100L脂肪酶、Asym-503023脂肪酶中的任意一种。；
步骤S2，将所述水解后体系中酸和未被水解的所述异丁酸酯类化合物分离。


2.根据权利要求1所述的手性拆分方法，其特征在于，所述R1选自中的任意一种，其中R3为H、甲基、卤素或烷氧基，所述R2为乙基、丁基、丙基、异丁基、苯基、苄基中的任意一种。


3.根据权利要求2所述的手性拆分方法，其特征在于，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基中的任意一种。


4.根据权利要求1所述的手性拆分方法，其特征在于，所述水解酶用量为0.005～2.0g/g外消旋异丁酸酯类化合物，优选所述水解酶用量为...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯·盖吉，肖毅，陈轶晖，张娜，李艳君，龚天保，黄鑫，朱柳杨，李响，崔毅，李招，
申请(专利权)人：凯莱英生命科学技术天津有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12