一种阿哌沙班的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：步骤a：将阿哌沙班粗品投放入反应釜中，向反应釜中依次加入二氯甲烷、甲醇进行搅拌，并去除不容物，得到阿哌沙班溶液；步骤b：把得到的阿哌沙班溶液与氢氧化钠溶液混合搅拌洗涤，静置分液，分出有机层；步骤c：把有机层与乙烷混合均匀，自然条件下放置以析出固体，过滤；步骤d：把固体在60℃鼓风干燥8h，得成品阿哌沙班精品。

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班的制备方法
本专利技术涉及制药化工领域，尤其是涉及一种阿哌沙班的制备方法。
技术介绍
阿哌沙班，化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]-吡啶-3-甲酰胺，CAS：503612-47-3，结构：阿哌沙班是由辉瑞制药公司与百时美施贵宝公司合作申报的一种抗凝血药，在临床上对髋关节或膝关节置换术后患者出现静脉血栓栓塞症有着重要的预防作用，另外还可以用于预防心房颤动患者的中风风险。阿哌沙班分别于2011年和2012年在欧盟和美国上市。目前，文献报道的阿哌沙班的制备方法及类似的方法包括：WO2007001385A2，WO03026652A1，WO0039131A1，其路线总结如下：在该路线中，阿哌沙班酸常作为杂质存在于阿哌沙班粗品中，由于其与阿哌沙班结构的相似性，很难将其完全除去。阿哌沙班在单一溶剂中的溶解性不好，一般精制操作需要加热溶解析晶的方法，即使进行多次精制，也容易造成阿哌沙班酸的残留超标，不仅操作繁琐，而且浪费能源，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术为了克服现有技术的不足，提供一种阿哌沙班的制备方法，该方法操作简便，纯度高、适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：步骤a：将阿哌沙班粗品投放入反应釜中，向反应釜中依次加入二氯甲烷、甲醇进行搅拌，并去除不容物，得到阿哌沙班溶液；步骤b：把得到的阿哌沙班溶液与氢氧化钠溶液混合搅拌洗涤，静置分液，分出有机层；步骤c：把有机层与乙烷混合均匀，自然条件下放置以析出固体，过滤；步骤d：把固体在60℃鼓风干燥8h，得成品阿哌沙班精品；其中所述步骤a中的反应釜包括机体、固定设于机体上的反应桶、套设于反应桶上且固定设于机体上的套桶、设于反应桶内的搅拌装置、设于反应桶上端处的过滤装置、可移动设于反应桶内的底板、固定设于机体上用于驱动底板移动的两个第一液压缸、设于反应桶侧壁上的第一排液孔及第二排液孔、固定设于机体上的水泵、一端插入反应桶内且另一端设于水泵上的吸液管、一端插入套桶内且另一端设于水泵上的排液管；所述搅拌装置包括搅拌轴、固定设于机体上用于驱动搅拌轴转动的电机、设于搅拌轴上的第一空心管、套设于第一空心管外侧且固定设于搅拌轴上的第二空心管、固定套设于第二空心管上的多组搅拌叶、设于相邻搅拌叶之间且固定设于反应桶内壁上的锥形板、固定设于第二空心管上的旋涡状分流板、设于第二空心管侧壁上的第一通孔、转动套设于第二空心管上的空心转环、设于空心转环上的第二通孔；首先把阿哌沙班粗品投放入反应桶内，通过第一空心管向多组搅拌叶内注入二氯甲烷，二氯甲烷从多组搅拌叶上排出，通过电机驱动驱动搅拌轴转动，带动多组搅拌叶转动，从而对反应桶内的阿哌沙班粗品和二氯甲烷进行搅拌，通过上述设置能够边搅拌边加料，通过第二通孔向空心转环内注入甲醇，空心转环内的甲醇通过第一通孔进入第二空心管内，第二空心管内的甲醇进入多组搅拌叶内，甲醇从多组搅拌叶上排出进入反应桶内，同理，对反应桶内的阿哌沙班粗品、二氯甲烷、甲醇进行搅拌，启动水泵，通过吸液管和排液管把反应桶内的三者混合液排出套桶内，位于套桶内的三者混合液从套桶上端重新进入反应桶内，重新进入反应桶内前通过过滤装置去除三者混合液中的不容物，实现三者混合液的上下循环翻转，通过搅拌装置整体再对上下循环翻转的三者混合液进一步的搅拌，通过锥形板设置把三者混合液聚拢，再通过旋涡状分流板把聚拢三者混合液再次均匀的分散，便于下一个搅拌叶对三者再次进行搅拌，对三者混合完成后通过两个第一液压缸驱动底板下降，使第二排液孔先开启，使套桶内的三者混合液能够通过第二排液孔进入反应桶内，底板下降至第一排液孔下方时，第一排液孔开启，使反应桶内的三者混合液通过第一排液孔排出反应桶。本专利技术首先把阿哌沙班粗品投放入反应桶内，通过第一空心管向多组搅拌叶内注入二氯甲烷，使二氯甲烷从多组搅拌叶上排出，通过电机驱动驱动搅拌轴转动，使多组搅拌叶转动，从而对反应桶内的阿哌沙班粗品和二氯甲烷进行搅拌，通过上述设置能够边搅拌边加料，加料过程中均匀，提高搅拌的效率，通过第二通孔向空心转环内注入甲醇，空心转环内的甲醇通过第一通孔进入第二空心管内，使第二空心管内的甲醇进入多组搅拌叶内，甲醇从多组搅拌叶上排出进入反应桶内，同理，对反应桶内的阿哌沙班粗品、二氯甲烷、甲醇进行搅拌，启动水泵，对甲醇加料均匀，能够快速的布满反应桶，再通过吸液管和排液管把反应桶内的三者混合液排出套桶内，位于套桶内的三者混合液从套桶上端重新进入反应桶内，重新进入反应桶内前通过过滤装置去除三者混合液中的不容物，实现三者混合液的上下循环翻转，提高搅拌的效率，同时能够过滤不容物，提高了阿哌沙班的制备纯度，通过搅拌装置整体再对上下循环翻转的三者混合液进一步的搅拌，再次提高了搅拌混合的效果，通过锥形板设置把三者混合液聚拢，再通过旋涡状分流板把聚拢三者混合液再次均匀的分散，便于下一个搅拌叶对三者再次进行搅拌，再次提高的搅拌混合的效果，对三者混合完成后通过两个第一液压缸驱动底板下降，使第二排液孔先开启，使套桶内的三者混合液能够通过第二排液孔进入反应桶内，当底板下降至第一排液孔下方时，第一排液孔开启，使反应桶内的三者混合液通过第一排液孔排出反应桶，综上所述该方法操作简便，制备阿哌沙班纯度高，生产效率高且效果好，适合工业化生产。所述阿哌沙班粗品：二氯甲烷：甲醇：乙烷质量比为1:10:10:20。所述搅拌叶包括固定套设于第二空心管上的空心固定环、等距环形分布且固定设于空心固定环内的多个隔板、等距环形分布且两端分别插入空心固定环和第一空心管内的多个第三空心管、设于相邻两个第三空心管中间且两端分别插入空心固定环内和第二空心管内的多个第四空心管、等距环形分布设于空心固定环上的多个分流板组、与多个分流板组一一对应设于空心固定环上的多个聚流板组；所述分流板组包括第一板、设于第一板两侧的两第二板及两个第三板、设于第一板上的第一斜面及第二斜面、设于第二板上的第三斜面及第四斜面、设于第三板上的第五斜面及第六斜面、设于第一斜面上的多个第一斜孔、设于第二斜面上的多个第二斜孔、设于第三斜面上的多个第三斜孔、设于第四斜面上的多个第四斜孔、设于第五斜面上的多个第五斜孔、设于第六斜面上的多个第六斜孔；通过搅拌轴转动过程中带动第二空心管和第一空心管转动，从而带动空心固定环转动，最终带动多个分流板组和多个聚流板组同向转动，第一空心管内的二氯甲烷通过第三空心管进入空心固定环内，通过多个隔板把空心固定环隔成多个腔，空心固定环内的二氯甲烷进入分流板组内，从分流板组上的第一斜孔至第六斜孔排出，通过第一斜面至第六斜面对反应桶内的混合液进行分流搅拌，通过聚流板对分流后的混合液进行聚流；第二空心管内的甲醇通过第四空心管进入空心固定环内，空心固定环内的甲醇进入聚流板组内，最终聚流板组内的甲醇从其上排出。所述聚流板组包括第四板、设于第四板两侧的两第五板及两个第六板、设于第四板上的第本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：/n步骤a：将阿哌沙班粗品投放入反应釜中，向反应釜中依次加入二氯甲烷、甲醇进行搅拌，并去除不容物，得到阿哌沙班溶液；/n步骤b：把得到的阿哌沙班溶液与氢氧化钠溶液混合搅拌洗涤，静置分液，分出有机层；/n步骤c：把有机层与乙烷混合均匀，自然条件下放置以析出固体，过滤；/n步骤d：把固体在60℃鼓风干燥8h，得成品阿哌沙班精品；/n其中所述步骤a中的反应釜包括机体(1)、固定设于机体上的反应桶(2)、套设于反应桶上且固定设于机体上的套桶(3)、设于反应桶内的搅拌装置(4)、设于反应桶上端处的过滤装置(5)、可移动设于反应桶内的底板(6)、固定设于机体上用于驱动底板移动的两个第一液压缸(7)、设于反应桶侧壁上的第一排液孔(8)及第二排液孔(12)、固定设于机体上的水泵(9)、一端插入反应桶内且另一端设于水泵上的吸液管(10)、一端插入套桶内且另一端设于水泵上的排液管(11)；所述搅拌装置(4)包括搅拌轴(41)、固定设于机体上用于驱动搅拌轴转动的电机(42)、设于搅拌轴上的第一空心管(43)、套设于第一空心管外侧且固定设于搅拌轴上的第二空心管(44)、固定套设于第二空心管上的多组搅拌叶(45)、设于相邻搅拌叶之间且固定设于反应桶内壁上的锥形板(46)、固定设于第二空心管上的旋涡状分流板(47)、设于第二空心管侧壁上的第一通孔(48)、转动套设于第二空心管上的空心转环(49)、设于空心转环上的第二通孔(410)；首先把阿哌沙班粗品投放入反应桶内，通过第一空心管向多组搅拌叶内注入二氯甲烷，二氯甲烷从多组搅拌叶上排出，通过电机驱动驱动搅拌轴转动，带动多组搅拌叶转动，从而对反应桶内的阿哌沙班粗品和二氯甲烷进行搅拌，通过上述设置能够边搅拌边加料，通过第二通孔向空心转环内注入甲醇，空心转环内的甲醇通过第一通孔进入第二空心管内，第二空心管内的甲醇进入多组搅拌叶内，甲醇从多组搅拌叶上排出进入反应桶内，同理，对反应桶内的阿哌沙班粗品、二氯甲烷、甲醇进行搅拌，启动水泵，通过吸液管和排液管把反应桶内的三者混合液排出套桶内，位于套桶内的三者混合液从套桶上端重新进入反应桶内，重新进入反应桶内前通过过滤装置去除三者混合液中的不容物，实现三者混合液的上下循环翻转，通过搅拌装置整体再对上下循环翻转的三者混合液进一步的搅拌，通过锥形板设置把三者混合液聚拢，再通过旋涡状分流板把聚拢三者混合液再次均匀的分散，便于下一个搅拌叶对三者再次进行搅拌，对三者混合完成后通过两个第一液压缸驱动底板下降，使第二排液孔先开启，使套桶内的三者混合液能够通过第二排液孔进入反应桶内，底板下降至第一排液孔下方时，第一排液孔开启，使反应桶内的三者混合液通过第一排液孔排出反应桶。/n...

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤a：将阿哌沙班粗品投放入反应釜中，向反应釜中依次加入二氯甲烷、甲醇进行搅拌，并去除不容物，得到阿哌沙班溶液；
步骤b：把得到的阿哌沙班溶液与氢氧化钠溶液混合搅拌洗涤，静置分液，分出有机层；
步骤c：把有机层与乙烷混合均匀，自然条件下放置以析出固体，过滤；
步骤d：把固体在60℃鼓风干燥8h，得成品阿哌沙班精品；
其中所述步骤a中的反应釜包括机体(1)、固定设于机体上的反应桶(2)、套设于反应桶上且固定设于机体上的套桶(3)、设于反应桶内的搅拌装置(4)、设于反应桶上端处的过滤装置(5)、可移动设于反应桶内的底板(6)、固定设于机体上用于驱动底板移动的两个第一液压缸(7)、设于反应桶侧壁上的第一排液孔(8)及第二排液孔(12)、固定设于机体上的水泵(9)、一端插入反应桶内且另一端设于水泵上的吸液管(10)、一端插入套桶内且另一端设于水泵上的排液管(11)；所述搅拌装置(4)包括搅拌轴(41)、固定设于机体上用于驱动搅拌轴转动的电机(42)、设于搅拌轴上的第一空心管(43)、套设于第一空心管外侧且固定设于搅拌轴上的第二空心管(44)、固定套设于第二空心管上的多组搅拌叶(45)、设于相邻搅拌叶之间且固定设于反应桶内壁上的锥形板(46)、固定设于第二空心管上的旋涡状分流板(47)、设于第二空心管侧壁上的第一通孔(48)、转动套设于第二空心管上的空心转环(49)、设于空心转环上的第二通孔(410)；首先把阿哌沙班粗品投放入反应桶内，通过第一空心管向多组搅拌叶内注入二氯甲烷，二氯甲烷从多组搅拌叶上排出，通过电机驱动驱动搅拌轴转动，带动多组搅拌叶转动，从而对反应桶内的阿哌沙班粗品和二氯甲烷进行搅拌，通过上述设置能够边搅拌边加料，通过第二通孔向空心转环内注入甲醇，空心转环内的甲醇通过第一通孔进入第二空心管内，第二空心管内的甲醇进入多组搅拌叶内，甲醇从多组搅拌叶上排出进入反应桶内，同理，对反应桶内的阿哌沙班粗品、二氯甲烷、甲醇进行搅拌，启动水泵，通过吸液管和排液管把反应桶内的三者混合液排出套桶内，位于套桶内的三者混合液从套桶上端重新进入反应桶内，重新进入反应桶内前通过过滤装置去除三者混合液中的不容物，实现三者混合液的上下循环翻转，通过搅拌装置整体再对上下循环翻转的三者混合液进一步的搅拌，通过锥形板设置把三者混合液聚拢，再通过旋涡状分流板把聚拢三者混合液再次均匀的分散，便于下一个搅拌叶对三者再次进行搅拌，对三者混合完成后通过两个第一液压缸驱动底板下降，使第二排液孔先开启，使套桶内的三者混合液能够通过第二排液孔进入反应桶内，底板下降至第一排液孔下方时，第一排液孔开启，使反应桶内的三者混合液通过第一排液孔排出反应桶。


2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述阿哌沙班粗品：二氯甲烷：甲醇：乙烷质量比为1:10:10:20。


3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述搅拌叶(45)包括固定套设于第二空心管上的空心固定环(451)、等距环形分布且固定设于空心固定环内的多个隔板(452)、等距环形分布且两端分别插入空心固定环和第一空心管内的多个第三空心管(453)、设于相邻两个第三空心管中间且两端分别插入空心固定环内和第二空心管内的多个第四空心管(454)、等距环形分布设于空心固定环上的多个分流板组(455)、与多个分流板组一一对应设于空心固定环上的多个聚流板组(456)；所述分流板组(455)包括第一板(4551)、设于第一板两侧的两第二板(4552)及两个第三板(4553)、设于第一板上的第一斜面(4554)及第二斜面(4555)、设于第二板上的第三斜面(4556)及第四斜面(4557)、设于第三板上的第五斜面(4558)及第六斜面(4559)、设于第一斜面上的多个第一斜孔(4560)、设于第二斜面上的多个第二斜孔(4561)、设于第三斜面上的多个第三斜孔(4562)、设于第四斜面上的多个第四斜孔(4563)、设于第五斜面...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚红，罗瑾，
申请(专利权)人：杭州煌森生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33