本发明专利技术涉及药物化学领域，具体为公开了一种如通式(I)或(II)所示喹啉并[4,3‑b]咔唑衍生物以及其在制备抗肿瘤药物中的应用,该衍生物对抗人红白血病细胞HEL，人急性骨髓白血病细胞Kg‑1a，乳腺癌细胞MDA 231，人乳腺癌细胞MGF‑7这些细胞均具有良好的活性，可用于制备人急性骨髓白血病细胞Kg‑1a，抗人红白血病细胞HEL，乳腺癌细胞MDA231，人乳腺癌细胞MGF‑7这些细胞形成的肿瘤的药物，具有较好的研发前景。
【技术实现步骤摘要】
一种喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物以及其在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及化学药物领域，具体涉及合成一系列的喹啉并[4,3-b]咔唑类衍生物及其抗肿瘤活性的应用。
技术介绍
肿瘤一直都是人类生命的一大威胁，而人类与肿瘤的斗争一直在继续，其中最为有效的方法就是药物治疗，而在治疗肿瘤的很多药物中存在低效高毒的现象，所以开发和研究具有抗肿瘤活性且毒性较低的药物，一直是现在医药领域的一个重要方向，相关领域的研究者们一直致力于找到一类有效低毒的化合物，从而解决人类的这一大难题。喹啉并咔唑生物碱CalothrixinsA-B是Rickards等人于1999年从从蓝藻Calothrix物种的细胞提取物中分离出来的活性天然产物，CalothrixinA和B表现出重要的生物学活性，例如抗疟疾，抗癌，并且它们抑制RNA聚合酶活性。为了拓展此类化合物的化学空间和生物学空间，本专利技术人合成了喹啉并[4,3-b]咔唑生物碱母核，并以喹啉并[4,3-b]咔唑作为分子模板，通过引入药效团来设计和合成一系列的化合物，希望在保持活性和减少毒性的基础上，合成具有较好理化性质和代谢稳定性的药物作为先导化合物，为抗肿瘤新药的开发提供物质基础。
技术实现思路
本专利技术的目的是利用喹啉并[4,3-b]咔唑生物碱这一类母核作为分子模板，通过引入药效团来设计和合成一系列的化合物，制备新的、结构多样的并喹啉并[4,3-b]咔唑类化合物，使其具有抗肿瘤活性。为实现上述目的所采用的具体的实验方案如下：一种喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物，其结构式如通式(I)所示：或通式(II)所示：通式(I)或(II)中：R1：为氢、卤原子、羟基、甲氧基其中的任意一种R2、R3、R4的取代基团为通式(III)：通式(III)中，n＝1～6，R选自氨基、烷氨基、酰胺基、杂环烷基。R1代表氢、羟基、氟、氯或溴、甲氧基其中的任意一种；R2代表氢、其中的任意一种；R3代表甲基、其中的任意一种；R4代表其中的任意一种。其具体结构式编号为C1-C33所示化合物中的任意一种：结构式如通式(I)或通式(I)的化合物具有抗肿瘤活性。其中化合物C4、C5、C6、C8、C9、C10、C12、C14、C19、C21、C22、C24、C33具有显著的抗肿瘤活性。所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物可用于制备治疗肿瘤的靶向药物。所述的肿瘤为由人急性骨髓白血病细胞Kg-1a，抗人红白血病细胞HEL，乳腺癌细胞MDA231，人乳腺癌细胞MGF-7这些细胞形成的肿瘤。所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物可用于制备人急性骨髓白血病细胞Kg-1a，抗人红白血病细胞HEL，乳腺癌细胞MDA231，人乳腺癌细胞MGF-7这些细胞形成的肿瘤的药物。所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物用作药物时，所述药物剂型为：注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂其中的任意一种。附图说明图1：化合物C的合成路线；图2：化合物D和E的合成路线；图3：化合物G的合成路线；图4：实施例15中C12对Kg-1a细胞生长的影响；图5：实施例16中C12在12h时对Kg-1a细胞细胞周期的影响；图6：实施例17中C12给药两周对感染F-MuLV小鼠脾脏重量的影响图；图7：实施例17中C12给药两周对感染F-MuLV小鼠红细胞比容的影响图。具体实施方式下面结合具体实例对本专利技术做详细阐述，需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。化合物C的制备：化合物C的制备技术路线如图1所示。具体方法：将化合物A(3.4mmol,1eq)溶于1,4-二氧六环/水(8mL/4mL),加入NaOH(34mmol,10eq),100℃回流反应24小时，冷却至室温，减压浓缩，加少量水溶解，用2.0mol/LHCl调pH至3-5,过滤，滤饼减压蒸馏，蒸除残留水分，得化合物B；称取化合物B(0.33mmol，1eq)溶于DCM,加入羟基苯并三唑HOBT(0.37mmol，1.1eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI(0.66mmol,2eq)、N，N-二异丙基乙胺DIPEA(0.99mmol,3eq)和NH2.R3(0.49mmol),室温反应24h，浓缩反应液，用乙酸乙酯和水萃取(3×10mL)，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，再经柱层析分离纯化得化合物C。实施例1：C4的制备：将化合物B(150mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷中，加入HOBt(50mg,0.37mmol)、EDCI(128mg,0.66mmol)搅拌20min,和后再依次加入DIPEA(0.18ml,0.99mmol),.然后加入N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷(0.062mL,0.49mmol)，室温搅拌24h。向反应体系中加入20mL饱和NaHCO3，乙酸乙酯萃取3次(3×10mL)，合并有机相，水洗，无水Na2SO4干燥、过滤，取滤液减压浓缩得粗产品，再经柱层析纯化得到白色固体131mg，产率为75％。C4制备的技术路线为：C4的NMR数据：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),9.35(s,1H),8.96(t,J＝4.8Hz,1H),8.38(d,J＝7.2Hz,1H),8.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.63(s,2H),3.69(s,3H),3.51(s,2H),3.07(t,J＝8.4Hz,2H),2.70(s,6H),2.06(s,2H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.5,161.4,158.3,141.8,140.8,136.7,129.1,129.0,128.0,127.5,127.1,126.5,123.7,121.9,121.9,121.6,121.1,120.0,119.0,117.7,116.1,116.1,114.1,111.9,55.0,54.6,44.7,42.0,36.9,23.3。实施例2：C5的制备：将化合物B(150mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷中，加入HOBt(50mg,0本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物，其特征在于，其结构式如通式(I)所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物，其特征在于，其结构式如通式(I)所示：
或通式(II)所示：
通式(I)或(II)中：
R1：为氢、卤原子、羟基、甲氧基其中的任意一种
R2、R3、R4的取代基团为通式(III)：
通式(III)中，n＝1～6，R选自氨基、烷氨基、酰胺基、杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的一种喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物，其特征在于，R1代表氢、羟基、氟、氯或溴、甲氧基其中的任意一种；
R2代表氢、其中的任意一种；
R3代表甲基、其中的任意一种；
R4代表其中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物，其特征在于，其具体结构式编号为C1-C33化合物中的任意一种：
4.根据权利要求1所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物，其特征在于，其结构式如通式(I)或通式(I)的化合物具有抗肿瘤活性。
5.根据权利要求3所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物，其特征在于，化合物C4、C5、C6、C8、C9、C10、C12、C14、C19、C21、C22、C24、C33具有抗...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘晟，肖潇，柳远翠，李艳梅，徐梅，简勇，段炼，龙群，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州医科大学天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：贵州;52
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