一种利用微通道反应器合成泛昔洛韦的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用微通道反应器合成泛昔洛韦的制备方法，所述方法中以2‑氨基‑6‑氯‑9‑(4‑羟基‑3‑羟甲基丁基)嘌呤为原料，与钯碳催化剂混合分散在溶剂中，用浆料泵进料，在微通道连续流反应器内与氢气进行脱氯反应，得到的反应液过滤后与乙酸酐溶液分别用隔膜进料泵输入微通道连续流反应器，在微通道反应器中进行酯化反应得到泛昔洛韦。与现有技术相比，本发明专利技术的优点在于：在微通道连续流反应器内进行氢化反应可大大提高工艺安全性；由于微通道连续流反应器具有高效传质传热的特点，可有效的缩短反应时间、降低原料使用量，减少三废排放；采用先氢化后酯化的路线可以有效避免先酯化后氢化时酯键的水解，提高产品纯度。

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道反应器合成泛昔洛韦的方法
本专利技术属于有机合成中的药物合成领域，涉及一种利用微通道反应器制备泛昔洛韦的新工艺。
技术介绍
20世纪90年代由SmithKlineBeecham公司开发的泛昔洛韦(Famciclovir，1)是一种核苷类广谱抗病毒药物，系喷昔洛韦的前体药，该药口服后，吸收完全，生物利用度高，被广泛用于严重带状疱疹和原发性生殖器疱疹等疾病。其化学名称为：2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酯，其化学结构如下所示：目前广泛采用的泛昔洛韦合成方法是：2-氨基-6-氯嘌呤与3-溴丙烷-1,1,1-三羧酸三乙酯进行缩合反应，得到2-氨基-6-氯-9-(2,2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤；然后用醇钠脱羧，得到2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸酯-4-基)嘌呤；接着用硼氢化钠还原得到2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤；再与醋酐反应得到2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤，最后经过氢化脱氯得到泛昔洛韦。在2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤与醋酐反应制备2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤时，需要使用过量较多的醋酐以使反应完全，在后处理时过量的醋酐经过碱中和后随废水排出，不利于环保，并且增加成本。2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤进行氢化脱氯反应时一般采用钯碳为催化剂，并需向反应体系中加入缚酸剂中和反应过程中生成的HCl，以促进反应顺利进行，缚酸剂包括三乙胺等有机碱或碳酸钾、碳酸钠等固体无机碱。由于氢化反应需要在一定的温度下进行，并且需要比较长的反应时间，在此条件下，泛昔洛韦中的酯键会少量发生水解反应，生成单羟基泛昔洛韦杂质，影响最终产品纯度；若采用固体无机碱作为缚酸剂，在回收钯碳时需要用大量的水将无机碱溶解掉，会产生较大量较高含盐量的废水。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：提供一种利用微通道反应器制备泛昔洛韦的方法，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：在微通道连续流反应器内2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤先进行氢化脱氯反应，然后在微通道连续流反应器内与乙酸酐反应生产泛昔洛韦。步骤①：将2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤加入到有机溶剂A中，再加入钯碳催化剂搅拌得到的混合物为物料I；步骤②：物料I和氢气经微通道反应器进行反应后，进行过滤得到滤液。步骤③：在滤液中加入有机碱和相转移催化剂，形成物料II。步骤④：在有机溶剂A中加入乙酸酐，形成物料III。步骤⑤：将物料II和物料III通入微通道反应器进行反应，得到反应液。步骤⑥：将得到的反应液经水洗，分相，浓缩，重结晶后得到泛昔洛韦。技术路线如下：在此基础上，所述步骤①中溶剂A为乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯中的任意一种；所述2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤与溶剂A的质量比为1：(5～20)。在此基础上，所述步骤②中的反应温度为60℃～120℃。在此基础上，所述步骤②中的反应压力为0.4MPa～1.0MPa。在此基础上，所述步骤②中氢气流速为200～700ml/min；物料I的流速为20～50g/min。在此基础上，所述步骤③中有机碱为三乙胺，吡啶中任意一种；所述2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤与有机碱的摩尔比为1：(1.0～2.0)。在此基础上，所述步骤③中相转移催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：(0.01～0.1)。在此基础上，所述步骤④中乙酸酐与有机溶剂A的质量比为1：(5.0～10.0)。在此基础上，所述步骤⑤中的反应温度为25℃～100℃，反应压力为0MPa～1.0MPa。在此基础上，所述步骤⑤中物料II的流速为20～50g/min；物料III的流速为20g/min～50g/min；物料II与物料III的进料比为1:(2.0～5.0)。本专利技术的有益效果:1)利用微通道连续流反应器高效传质传热的特点，采取先氢化后酯化的工艺过程，可以避免酯键在氢化过程中发生水解副反应；氢化反应过程中不需要使用缚酸剂，钯碳回收利用更方便。2)中间体不需要分离纯化处理，氢化反应液只需要滤除钯碳后就可以直接下一步反应，钯碳可以重复套用多次。3)两步反应均在微通道连续流反应器内进行，因为微通道反应器高效的传质传热效果，在酯化反应过程中可以大大减少乙酸酐和有机碱的用量，降低了原料成本，同时减少了三废排放量。4)氢化反应在微通道连续流反应器内进行，可大大提高工艺本质安全性。具体实施方式现在结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。下述实施例使用到微通道连续流反应器为美国康宁公司的G1型反应器，模块材质为玻璃，包括预热模块、反应模块组、降温淬灭模块、物料泵、气体流量控制器等设备设施。实施例1①将60g2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤,投入到600g乙酸乙酯中，搅拌形成白色浆料；②称取3g钯炭(5％)，加入至白色浆料中搅拌充分搅拌得物料I；③将物料I用物料泵以35g/min输送至微通道连续流反应器预热模块1进行预热；④氢气用流量计B控制以400ml/min输送至微通道连续流反应器预热模块2进行预热活化；⑤预热后的物料I和氢气进入微通道连续流反应器反应模块，于反应模块组中进行氢化脱氯反应：原料2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤和氢气摩尔比为1:1.5，反应温度为90℃，降温淬灭模块温度为15℃，反应压力0.8MPa，物料在反应器内停留时间为38s；⑥收集流出反应器的反应料液，过滤回收钯碳套用，滤液中2-氨基-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤纯度在99.50％以上(HPLC)，直接用于下步反应。实施例2本实施例与实施例1不同于在本实施例步骤①所述反应溶剂A为甲苯。得到的2-氨基-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤滤液纯度99.22％。实施例3本实施例与实施例1不同于在本实施例步骤①所述反应溶剂A为二氯甲烷。得到的2-氨基-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤滤液纯度99.13％。实施例4本实施例与实施例1不同于在本实施例步骤⑤所述反应温度为60℃。得到的2-氨基-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤滤液纯度98.25％。实施例5本实施例与实施例1不同于在本实施例步骤⑤所述反应温度为100℃。得到的2-氨基-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤滤液纯度99.55％。实施例6本实施例与实施例1不同于在本实施例步骤⑤所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用微通道反应器合成泛昔洛韦的方法，其特征在于，包括以下步骤，/n步骤①：将2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤加入到有机溶剂A中，再加入钯碳催化剂搅拌得到的混合物为物料I；/n步骤②：物料I和氢气经微通道反应器进行反应后，进行过滤得到滤液。/n步骤③：在滤液中加入有机碱和相转移催化剂，形成物料II。/n步骤④：在有机溶剂A中加入乙酸酐，形成物料III。/n步骤⑤：将物料II和物料III通入微通道反应器进行反应，得到反应液。/n步骤⑥：将得到的反应液经水洗，分相，浓缩，重结晶后得到泛昔洛韦。/n

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应器合成泛昔洛韦的方法，其特征在于，包括以下步骤，
步骤①：将2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤加入到有机溶剂A中，再加入钯碳催化剂搅拌得到的混合物为物料I；
步骤②：物料I和氢气经微通道反应器进行反应后，进行过滤得到滤液。
步骤③：在滤液中加入有机碱和相转移催化剂，形成物料II。
步骤④：在有机溶剂A中加入乙酸酐，形成物料III。
步骤⑤：将物料II和物料III通入微通道反应器进行反应，得到反应液。
步骤⑥：将得到的反应液经水洗，分相，浓缩，重结晶后得到泛昔洛韦。


2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成泛昔洛韦的方法，其特征在于，所述步骤①中溶剂A为乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯中的任意一种；所述2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤与溶剂A的质量比为1：(5～20)。


3.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成泛昔洛韦的方法，其特征在于，所述步骤②中的反应温度为60℃～120℃。


4.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成泛昔洛韦的方法，其特征在于，所述步骤②中的反应压力为0.4MPa～1.0MPa。


5.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成泛昔洛韦的方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：张之建，陈争一，潘亮，王建，曹丽，范华玉，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32