一种阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿昔洛韦中间体N(2),9‑二乙酰鸟嘌呤的制备方法，包括：将2,4‑二氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶溶于醋酸中，滴加醋酐醋酸溶液，进行选择性酰化反应，得到2‑乙酰氨基‑4‑氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶；2‑乙酰氨基‑4‑氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶在催化剂A作用下，进行环合反应，得到2‑乙酰氨基‑6羟基嘌呤；2‑乙酰氨基‑6羟基嘌呤在催化剂C作用下，于醋酐和醋酸混合溶剂中进行酰化反应，得到N(2),9‑二乙酰鸟嘌呤。与传统工艺相比，本发明专利技术合成工艺无大量水引入和大量的无机盐产生，所用溶剂均可实现回收利用，工艺过程简便已操作，产品收率略高于现有技术且质量符合相应的质量标准。

【技术实现步骤摘要】
一种阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法
本专利技术属于洛韦类抗病毒药中间体制备
，具体是涉及一种阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法。
技术介绍
洛韦类药物，主要包括阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦与法昔洛韦等，为广谱的抗病毒药。在临床上用于治疗单纯疱疹及与HSV感染相关的疾病，如多形性红斑、带状疱疹、首发与复发性生殖器疱疹、HSV脑炎，以及水痘、带状疱疹和VZV脑炎、爱滋病、器官移植、恶性肿瘤病人严重的CMV感染所致的肺炎、肠炎及视网膜炎等。N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的合成方法，传统的合成方法主要是以鸟嘌呤或者鸟嘌呤核苷为原料进行乙酰化反应制备，该工艺也已经工业化生产也已经几十年了，工艺也比较稳定，公开报道的文献也比较多。文献(Pulido,Daniel；Sanchez,Albert；Robles,Jordi；Pedroso,Enrique；Grandas,AnnaEuropeanJournalofOrganicChemistry,2009,#9p.1398-1406)和文献(ChemicalandPharmaceuticalBulletin,,vol.36,#3p.1153-1157)以及专利(US4423050A1,US4565868A1,US5250535A1和US4355032A1)均报道了以鸟嘌呤为起始原料，用乙酰化试剂(如醋酐或乙酰氯等)进行酰化反应制备N(2),9-二乙酰鸟嘌呤(Ⅳ)。该方法工业化生产比较成熟，产品收率也很可观，但是产品质量较差，纯度很难超过98％，外观也较差。其合成路线如下：虽然文献(OrganicPreparationsandProceduresInternational,,vol.44,#4p.387-391)报道了以鸟嘌嘌呤核苷为起始原料，于大大过量的醋酐中回流反应24～36小时，制备N(2),9-二乙酰鸟嘌呤(Ⅳ)，虽然该方法制备的双乙酰鸟嘌质量和外观较前面的方法都有很大改善，但是其醋酐单耗较高、反应时间长和副产四乙酰核糖提纯回收工艺复杂等缺点也限制了该工艺的工业化生产的推广应用，其合成路线如下：以上几种制备方法均会涉及起始原料鸟嘌呤(或鸟嘌呤核苷)的使用，而传统的鸟嘌呤合成工艺却是一个高能耗，高排放，高危工艺多的生产工艺。鸟嘌呤传统的合成工艺中，都是以氰乙酸酯与硝酸胍环合后进行亚硝化得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(本文简称亚硝嘧啶)，再将亚硝嘧啶催化还原制备三氨基嘧啶硫酸盐，再经环合、脱色、精制得到鸟嘌呤。其合成路线如下：该方法中存在以下几个问题：1)催化加氢还原用到的铂、钯、钌、铑和镍等金属催化剂为还原剂，这类催化剂要么价格昂贵，要么回收成本高；2)加氢还原工艺属于高危工艺，安全成本较高；3)工艺中环合反应时间都要24小时以上，生产周期较长；4)工艺用到了大量氢氧化钠、硫酸和盐酸以及需要大量活性炭脱色精制才能得到合格的鸟嘌呤产品，这样会产生大量的高盐强酸废水和“危废”，环保成本也大大增加。专利EP415028、DE-PS3729471、DE-PS3638635、DE-PS3638635、US5688947、CN1296945、CN102399194都是采用贵金属催化氢化法制备三氨基嘧啶硫酸盐；陈文华等在《广东化工》Vol.39(24),P59～60中采用雷尼镍催化氢化法制备三氨基嘧啶硫酸盐。另外一方面，现有的N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的合成方法中，均需要在大大过量的醋酐中进行反应。反应结束后，溶剂中由于参杂了副产物乙酸，导致容易无法直接回用。导致大量酸性废液的产生，后处理成本较高。
技术实现思路
本专利技术提供了一种阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤制备的全新方法。针对传统工艺中存在的产品质量偏低，安全风险高和“三废”量大等问题，本专利技术提供了一种绿色环保、安全风险低和产品收率高、质量优等优势的全新制备方法。一种阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，包括：(1)将2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶溶于醋酸中，滴加醋酐醋酸溶液，同时进行选择性酰化反应，得到2-乙酰氨基-4-氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶；(2)2-乙酰氨基-4-氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶在催化剂A作用下，进行环合反应，得到2-乙酰氨基-6羟基嘌呤；(3)2-乙酰氨基-6羟基嘌呤在催化剂C作用下，于醋酐和醋酸混合溶剂中进行酰化反应，得到N(2),9-二乙酰鸟嘌呤。作为进一步优选，一种阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，包括下列步骤：(1)将2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶(I)溶于醋酸中，在一定温度下，滴加一定含量的醋酐醋酸溶液进行酰化反应，反应毕，再减压浓缩蒸出溶剂后，得到2-乙酰氨基-4-氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶(II)，蒸馏回收的醋酸可反复套用；(2)向步骤(1)得到的化合物(II)中依次加入催化剂A和溶剂B，升温至回流进行环合反应，边回流边脱去反应产生的水，反应毕，降温结晶，过滤得到淡黄色固体粉末2-乙酰氨基-6羟基嘌呤(III)，母液中的溶剂蒸馏回收后可循环套用；(3)将步骤(2)中得到的化合物(III)和催化剂C溶于一定含量的醋酐醋酸溶液中，升温至一定温度下进行催化酰化反应，反应毕，降温结晶，过滤，干燥得到类白色固体粉末N(2),9-二乙酰鸟嘌呤(IV)，过滤母液可根据检测醋酐含量或补加新醋酐循环套用，生成的副产醋酸也可蒸馏回收后套用至步骤(1)反应或作为副产品销售。本专利技术阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法的合成路线如下所示：作为优选，步骤(1)中，所述醋酐醋酸溶液中醋酐的含量为：50％～100％，进一步优选为70％～90％。步骤(1)中，反应结束后，减压浓缩蒸出溶剂后得到所述的2-乙酰氨基-4-氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶，溶剂直接作为醋酐醋酸溶液回用。当需要补加酸酐时，可根据需要补加。作为优选，步骤(1)中加入的醋酐和2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的摩尔比为(1～5)：1。进一步优选为：醋酐/化合物(I)＝(1.2～2.5)/1.0。本专利技术采用首先利用醋酸溶解所述原料2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶，然后采用将醋酐醋酸溶液加入到体系中，进一步降低了反应体系中醋酐的浓度，避免二取代的发生，进一步提高步骤(1)中乙酰化的选择性。同时本专利技术采用滴加的方式加入，进一步提高了选择性。作为优选，步骤(1)中，滴加醋酐醋酸溶液时间为3～10h。进一步优选为5～7h。滴加的同时体系进行反应。作为优选，步骤(1)中，滴加或反应温度为50～100℃，进一步优选为60～70℃。较低的反应温度，也对于酰化反应的选择性提供了进一步保证。步骤(2)中，所述催化剂A选自三乙胺、吡啶、哌啶、乙醇胺、醋酸钠、对甲苯磺酸、硫酸氢钠、氯化锌、氯化锡、四丁基硫酸氢铵和四丁基溴化铵中的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，包括：/n(1)将2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶溶于醋酸中，滴加醋酐醋酸溶液，同时进行选择性酰化反应，得到2-乙酰氨基-4-氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶；/n(2)2-乙酰氨基-4-氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶在催化剂A作用下，进行环合反应，得到2-乙酰氨基-6羟基嘌呤；/n(3)2-乙酰氨基-6羟基嘌呤在催化剂C作用下，于醋酐和醋酸混合溶剂中进行酰化反应，得到N(2),9-二乙酰鸟嘌呤。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶溶于醋酸中，滴加醋酐醋酸溶液，同时进行选择性酰化反应，得到2-乙酰氨基-4-氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶；
(2)2-乙酰氨基-4-氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶在催化剂A作用下，进行环合反应，得到2-乙酰氨基-6羟基嘌呤；
(3)2-乙酰氨基-6羟基嘌呤在催化剂C作用下，于醋酐和醋酸混合溶剂中进行酰化反应，得到N(2),9-二乙酰鸟嘌呤。


2.根据权利要求1所述的阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述醋酐醋酸溶液中醋酐的含量为：50％～100％，其中醋酐和2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的摩尔比为(1～5)：1。


3.根据权利要求1或2所述的阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应结束后，减压浓缩蒸出溶剂后得到所述的2-乙酰氨基-4-氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶，溶剂直接作为醋酐醋酸溶液回用。


4.根据权利要求1所述的阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，滴加醋酐醋酸溶液时间为3～10h，维持温度为50～100℃。


5.根据权利要求1所述的阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂A选自三乙胺、吡啶、哌啶、乙醇胺、醋酸钠、对甲苯磺酸、硫酸氢钠、氯化锌、氯化锡、四丁基硫酸氢铵和四丁基溴化铵中的一种或多种；其中催化剂A加入量为2-乙酰氨基-4-氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶加入量的1％～15％；步骤(2)中采用的溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：晏金华，刘晓磊，张帅，魏海鹏，章纯斌，
申请(专利权)人：潍坊奥通药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37