用于制备顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的方法技术

本文提供了用于制备顺式‑4‑[2‑{[(3S,4R)‑3‑氟噁烷‑4‑基]氨基}‑8‑(2,4,6‑三氯苯胺基)‑9H‑嘌呤‑9‑基]‑1‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺(或称为(1s,4s)‑4‑(2‑(((3S,4R)‑3‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑8‑((2,4,6‑三氯苯基)氨基)‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺)、或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的方法本申请要求2017年10月4日提交的美国临时申请号62/568,089的权益，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。1.
本文提供了用于制备顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺(或称为(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)、或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法。2.
技术介绍
癌症的主要特征在于源自给定正常组织的异常细胞数量增加，这些异常细胞侵袭邻近组织，或恶性细胞经淋巴或血源性扩散至区域性淋巴结和远端位点(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，开始于微小的肿瘤前变化，所述微小的肿瘤前变化在一定条件下可能发展为肿瘤。肿瘤病变可以克隆进化，并发展出增加的侵袭、生长、转移和异质性能力，尤其是在肿瘤细胞逃逸宿主免疫监视的条件下(Roitt,I.,Brostoff,J和Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993))。癌症是全世界死亡的主要原因之一，在2012年导致820万例死亡。预计在未来二十年内，年度癌症病例将从2012年的1400万增加到2200万(参见2014年6月10日检索的CancerFactsheetNo.297,WorldHealthOrganization,2014年2月和Globocan2012,IARC)。据报道，某些氨基嘌呤化合物显示出适于癌症治疗的临床开发的药物特性。氨基嘌呤化合物可以使用常规的有机合成方法和可商购获得的原材料制得。作为实例而非限制，可以如美国专利号7,723,340、美国专利号8,158,635和美国专利申请号14/874,513中所述制备氨基嘌呤化合物。具有治疗潜力的氨基嘌呤化合物的一个实例是顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺(或称为(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)。所述化合物和合成所述化合物的方法描述于美国专利号9,512,124中，该专利以引用的方式整体并入本文。尽管目前可获得，但仍需要开发用于制备(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的替代合成方法以有用于多kg生产所述化合物。3.
技术实现思路
本文提供了用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，所述方法包括(a)使下式的化合物1：或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物2：或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体接触，以提供下式的化合物3：或其溶剂合物、水合物或同位素体；(b)使化合物3、或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物4：或其溶剂合物、水合物或同位素体接触，以提供下式的化合物5：或其溶剂合物、水合物或同位素体；(c)将化合物5、或其溶剂合物、水合物或同位素体用还原剂和催化剂还原，以提供下式的化合物6：或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体；(d)使化合物6或其溶剂合物、水合物或同位素体与异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯接触，以提供下式的化合物7：或其溶剂合物、水合物或同位素体；(e)使化合物7或其溶剂合物、水合物或同位素体与乙基碳二亚胺盐酸盐接触，以提供式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及(f)任选地将所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述式(I)的化合物的柠檬酸盐。在某些实施方案中，本文提供了用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，所述方法包括(e)使化合物7或其溶剂合物、水合物或同位素体与乙基碳二亚胺盐酸盐接触，以提供式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及(f)任选地将所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述式(I)的化合物的柠檬酸盐。在某些实施方案中，本文提供了用于制备化合物7或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，所述方法包括(d)使化合物6或其溶剂合物、水合物或同位素体与异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯接触。在某些实施方案中，本文提供了用于制备化合物6或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，所述方法包括(c)将化合物5、或其溶剂合物、水合物或同位素体用还原剂和催化剂还原。在某些实施方案中，本文提供了用于制备化合物5或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，所述方法包括(b)使化合物3、或其溶剂合物、水合物或同位素体与化合物4或其溶剂合物、水合物或同位素体接触。在某些实施方案中，本文提供了用于制备化合物3或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，所述方法包括(a)使下式的化合物1：或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物2：或其溶剂合物、水合物或同位素体接触。4.附图说明图1提供了化合物3的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图。图2提供了化合物5的代表性DSC热谱图。图3提供了化合物7的代表性DSC热谱图。图4提供了式(I)的化合物的代表性DSC热谱图。图5提供了式(I)的化合物的核磁共振(NMR)谱。图6提供了式(I)的化合物的柠檬酸盐的代表性DSC热谱图。图7提供了式(I)的化合物的柠檬酸盐的代表性XRPD图样。图8提供了化合物3的质子NMR谱。图9提供了化合物5的质子NMR谱。图10提供了化合物7的质子NMR谱。图11提供了式(Ia)的化合物的质子NMR谱。5.具体实施方式5.1定义如本文所用，术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可互换使用。术语“包含”和“包括”应被解释为指定所提及的所述特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括由术语“由……组成(consi本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171004 US 62/568,0891.一种用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，



所述方法包括
(a)使下式的化合物1：



或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物2：



或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体接触，以提供下式的化合物3：



或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)使化合物3、或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物4：



或其溶剂合物、水合物或同位素体接触，以提供下式的化合物5：



或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c)将化合物5、或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体用还原剂和催化剂还原，以提供下式的化合物6：



或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)使化合物6或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体与异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯接触，以提供下式的化合物7：



或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(e)使化合物7或其溶剂合物、水合物或同位素体与乙基碳二亚胺盐酸盐接触，以提供式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(f)任选地将所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述式(I)的化合物的柠檬酸盐。


2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述接触是在碱存在下。


3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述接触是在溶剂中。


4.如权利要求2所述的方法，其中步骤(a)中的所述碱是碳酸钾。


5.如权利要求3所述的方法，其中步骤(a)中的所述溶剂是四氢呋喃。


6.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物2的盐是苯磺酸盐。


7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的所述接触是在碱存在下。


8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的所述接触是在溶剂中。


9.如权利要求7所述的方法，其中所述碱是N-N-二异丙基乙胺。


10.如权利要求8所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。


11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原剂是H2。


12.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的所述催化剂是Pd/C。


13.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原是在溶剂中。


14.如权利要求13所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃和水的混合物。


15.如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)中的所述接触是在溶剂中。


16.如权利要求15所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。


17.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)中的所述接触是在碱存在下。


18.如权利要求17所述的方法，其中所述碱是三乙胺。


19.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)中的所述接触是在溶剂中。


20.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。


21.如权利要求1所述的方法，其中步骤(f)中的所述转化包括使所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体与柠檬酸接触。


22.一种用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，



所述方法包括
(e)使下式的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈征，玛丽尔·伊莱恩·吉赫蒂，马修·迈克尔·克雷莱茵，陆小玲，邹难非，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US