2-吗啉嘌呤类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，尤其涉及2‑吗啉嘌呤类衍生物和制备方法，及其在抗肿瘤药物中的应用。所述的吡啶并嘧啶酮类衍生物可以作为PI3K抑制剂用于抗肿瘤药物，所述的肿瘤细胞为U87‑MG、MCF‑7、PC‑3、NZB5。本发明专利技术通过MTT实验及酶活性实验结果显示，本课题组合成的2‑吗啉嘌呤类衍生物具有开发抗肿瘤药物的前景。

【技术实现步骤摘要】
2-吗啉嘌呤类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于药物合成
，尤其涉及2-吗啉嘌呤类衍生物和制备方法，及其作为PI3K抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
目前，肿瘤的临床治疗依然以手术、化疗药物为主，但进入二十一世纪以来分子靶向药物治疗正扮演着越来越重要的角色。分子靶向药物相较于传统的细胞毒性药物，因为以肿瘤细胞不同于正常细胞的特征为靶点，由盲目攻击变为有的放矢，在发挥强大的抗肿瘤作用同时，减少了对正常器官和组织的毒副作用，从而改善患者生存质量，因此成为肿瘤治疗药物研发的热点。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性受多种癌基因和生长因子受体的刺激，PI3K信号的升高被认为是癌症的标志。许多PI3K通路靶向治疗已经在肿瘤学试验中进行了测试，磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶标(MTOR)信号通路是调控细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成的最重要的细胞内信号通路之一。PI3K/AKT/mTOR通路的激活有助于肿瘤的发展和抗癌治疗的耐药性。PI3K/AKT/mTOR通路已被发现在几乎所有人类癌症，如乳腺癌、结直肠癌和血液系统恶性肿瘤中都处于失调状态，这强调了将该通路作为潜在的癌症治疗方向的价值。抑制PI3K可以导致细胞增殖减少和细胞死亡增加。PI3K小分子抑制剂包括PI3K/mTOR抑制剂、PAN-PI3K抑制剂和异构体选择性PI3K抑制剂。这些治疗方法的安全性和有效性已经在广泛的临床前和临床试验中进行了研究，越来越清楚的是，PI3K抑制剂在抑制肿瘤进展方面是有效的。例如，PI3Kδ特异性抑制剂idelalisib是美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一个PI3KI化合物，并被证明对癌症治疗有效。目前PI3K抑制剂分为3类，第一类为PI3K/mTOR双重抑制剂如NVP-BEZ235，第二类为泛PI3K抑制剂如ZSTK474，第三类为PI3K亚型特异性抑制剂如Alpelisib。迄今为止已有4个PI3K抑制剂被批准上市，包括吉利德制药研发的Idelalisib，拜耳制药研发的Copanlisib，武田研发的Duvelisib以及诺华制药研发的Alpelisib。综上所述，研究新型的PI3K抑制剂，对肿瘤患者的临床治疗至关重要。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种2-吗啉嘌呤类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；以及该衍生物的制备方法和其在抗肿瘤药物中的应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：本专利技术的提供一种通式(I)所示的2-吗啉嘌呤类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；所述的R1为氢、C1-C6烷基或C1-C6环烷基。所述的R2为氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、烯烃基、炔烃基或卤素。本专利技术通式(I)所示的2-吗啉嘌呤类衍生物，选自：按照本专利技术所属领域的一些通常方法，本专利技术中通式(I)的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等，优选为盐酸。本专利技术的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。本专利技术的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。本专利技术还包括本专利技术衍生物的前药。本专利技术衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。通式I所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式。通式I所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本专利技术的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本专利技术的范围内。通式I所示的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式均包括在本专利技术的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。本专利技术中“烷基”是指直链或支链的烷基，其中C1-C6基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1、2、3、4、5或6个碳原子。本专利技术的“烷氧基”是指烷基醚基烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。本专利技术中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。本专利技术按照本专利技术的式I化合物，如路线1所示，以2,4-二氯-5-硝基嘧啶1为起始原料在碱性条件下与甘氨酸甲酯盐酸盐发生取代反应得到中间体2，碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠，优选N,N-二异丙基乙胺。中间体2与吗啉/2-甲基吗啉发生取代反应得到中间体3，中间体3经还原反应将硝基还原成氨基得到中间体4，中间体4与甲酸或原甲酸三乙酯经关环反应得到中间体5，中间体5在碱性条件下水解得到中间体6，最后与各种取代的2-甲基吲哚啉在EDCI和HOBt作用下发生缩合反应得到实施例化合物。路线1如下。路线1试剂和条件：(a)CH2Cl2,DIEA,rt；(b)acetonitrile,K2CO3,reflux；(c)H2,10％Pd/C,MeOH,50℃；(d)Triethylorthoformate,100℃；(e)2NNaOH,MeOH/H2O；(g)EDCI,HOBt,DIEA,DMF,rt.本专利技术所述的2-吗啉嘌呤类衍生物可以作为PI3K抑制剂用于抗肿瘤药物，所述的肿瘤细胞为MCF-7、U87-MG、PC-3、NZB5。本专利技术显著技术效果。本专利技术通过MTT实验和酶活性抑制实验结果显示，本课题组合成的2-吗啉嘌呤类衍生物具有开发抗肿瘤药物的前景。具体实施方式下述实施例旨在阐述而不是限制本专利技术的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。实施例1。步骤1中间体2的合成将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(3.00g，15.47mmol)溶于60mL二氯甲烷中，冰浴降温至0℃后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.94g，15.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.00g，38.67mmol)，然后将反应温度升至室温，继续反应8h。反应完成将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得3.12g白色固体，收率81.80％。步骤2中间体3的合成将吗啉(1.59g，18.25mmol)溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2-吗啉嘌呤类衍生物，其特征在于，所述的衍生物结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.2-吗啉嘌呤类衍生物，其特征在于，所述的衍生物结构式如下：



其中，所述的R1为氢、C1-C6烷基或C1-C6环烷基；所述的R2为氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、烯烃基、炔烃基或卤素。


2.如权利要求1所述的2-吗啉嘌呤类衍生物，其特征在于，所述的衍生物选自：





3.如权利要求1-2任一所述的2-吗啉嘌呤类衍生物的制备方法，其特征在于，以2,4-二氯-5-硝基嘧啶1为起始原料在碱性条件下与甘氨酸甲酯盐酸盐发生取代反应得到中间体2，碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠，优选N,N-二异丙基乙胺。中间体2与吗啉/2-甲基吗啉发生取代反应得到中间体3，中间体3经还原反应将硝基还原成氨基得...

【专利技术属性】
技术研发人员：林剑雄，
申请(专利权)人：林剑雄，
类型：发明
国别省市：福建;35