新型杂环酰胺哌啶类衍生物及其制备方法和在降血糖药物中的应用技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，尤其涉及新型杂环酰胺哌啶类衍生物和制备方法，及其作为GPR119激动剂在降血糖药物中的应用。通过MTT实验显示，本课题组合成的新型杂环酰胺哌啶类衍生物具有开发降血糖药物的前景。

【技术实现步骤摘要】
新型杂环酰胺哌啶类衍生物及其制备方法和在降血糖药物中的应用
本专利技术属于药物合成
，尤其涉及新型杂环酰胺哌啶类衍生物和制备方法，及其作为GPR119激动剂在降血糖药物中的应用。
技术介绍
糖尿病(DM)为一种慢性代谢性疾病，其主要表现为血液中的血糖水平异常(高血糖)，进而使重要器官、血管和神经产生严重的并发症。全球糖尿病发病率逐年上升，尤其是发展中国家患病人数居多。在国际糖尿病联合会(IDF)的报告中显示，2017年有4.15亿人受糖尿病影响，预计2045年将上升到6.29亿。根据世界卫生组织数据报道，2030年糖尿病将成为全球第七大死因。糖尿病死亡率属非洲最高，达到77.0％，欧洲的死亡率达到32.9％，东南亚的死亡率为51.5％，且全球糖尿病的死亡率呈性别不平衡，女性的死亡人数高于男性的死亡人数。糖尿病近年来被认为是影响全球主要的健康问题，其主要分为1型和2型糖尿病，其中2型糖尿病人数占绝大部分，主要特征是胰腺中分泌胰岛素不足引起的血液中葡萄糖含量异常(高血糖)，极易引起严重的心脑血管疾病。目前还未发现能彻底根治糖尿病的药物，因此降低血糖仍是控制糖尿病的有效手段。市场上传统降糖药物在长期使用以后都出现了不同程度的副作用，本文中所涉及的G蛋白偶联受体119因具有促进GLP-1释放和直接促进胰岛素分泌的双重作用，已作为2型糖尿病降糖药物的新型靶点之一，在降糖方面具有很大的优势和发展前景。市场上传统降糖药物长期使用均有一定副作用，因此急需寻找新型靶点药物以弥补传统药物的不足之处。由Arena公司研发的第一个口服有效GPR119激动剂AR231453，在临床实验中显示出高效降糖作用，为2型糖尿病人带来了极大的希望，后期许多小分子GPR119激动剂被开发出来，在最初热情退去之后，由于其激动剂在临床实验中出现的各种障碍，目前GPR119激动剂并无上市药物，还处于临床研究中。综上所述，研究新型的GPR119激动剂，对高血糖患者的临床治疗至关重要。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新型杂环酰胺哌啶类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；以及该衍生物的制备方法和其在降血糖药物中的应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：本专利技术的提供一种通式(I)所示的新型杂环酰胺哌啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；所述的R1为氢、卤素(氟，氯，溴或碘)，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基甲磺酰基。所述的Het环为选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱和脂肪环；Het环可进一步被1-4个R2所取代。所述的R2选自氢、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，卤代的C1-C6烷基；优选C1-C6烷基本专利技术通式(I)所示的。新型杂环酰胺哌啶类衍生物，选自：按照本专利技术所属领域的一些通常方法，本专利技术中通式(I)的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等，优选为盐酸。本专利技术的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。本专利技术的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。本专利技术还包括本专利技术衍生物的前药。本专利技术衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。通式I所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式。通式I所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本专利技术的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本专利技术的范围内。通式I所示的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式均包括在本专利技术的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。本专利技术中“烷基”是指直链或支链的烷基，其中C1-C6基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1、2、3、4、5或6个碳原子。本专利技术的“烷氧基”是指烷基醚基烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。本专利技术中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。按照本专利技术的式I化合物，均可按照路线1的方法进行合成，以4-氨基硫代羰基四氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯为起始原料与1,3-二氯丙酮发生关环反应得到中间体2，接着与不同取代的3-羟基-6-苯基吡啶在碱性条件下发生亲核取代反应得到中间3，再在盐酸甲醇中脱Boc得到中简体4，最后与不同的杂环甲酸在EDCI和HoBt存在下发生缩合反应得到目标化合物。应用的全部可变因数如权利要求中的定义。路线1试剂和条件：路线1试剂和条件：(a)1,3-dichloroacetone,Toluene,reflux；(b)K2CO3,KI,DMF,60℃；(c)2.5MHClinMeOH,1,4-dioxane,0℃；(d)EDCI,HOBt,DIEA,DMF,rt..本专利技术所述的新型杂环酰胺哌啶类衍生物可以作为GPR119激动剂用于降血糖药物。本专利技术显著技术效果。本专利技术通过HTRF实验结果显示，本课题组合成的新型杂环酰胺哌啶类衍生物具有开发降血糖药物的前景。具体实施方式下述实施例旨在阐述而不是限制本专利技术的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。实施例1的合成中间体2的合成：将4-氨基硫代羰基四氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.00g,12.28mmol)和1,3-二氯丙酮(1.71g,13.51mmol)溶于甲苯中，加热升温至回流反应，10h后TLC检测反应完成，减压浓缩除去甲苯，然后加入100mL乙酸乙酯萃取，分别用水和饱和食盐水洗涤有机层，无水Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得3.01g终产品，收率77.38％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.64(s,1H),4.78(s,2H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),3.22-3.19(m,1H),2.91(t,J＝12.0Hz,2H,),1.70(dt,J＝12.0Hz,3.0Hz,2H),1.40(d,J＝5.1Hz,9H).中间体3的合成将中间体2(3.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.新型杂环酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，所述的衍生物结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.新型杂环酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，所述的衍生物结构式如下：



其中，所述的R1为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基甲磺酰基；
所述的Het环为选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱和脂肪环；所述的Het环可进一步被1-4个R2所取代；所述的R2选自氢、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，卤代的C1-C6烷基。


2.如权利要求1所述的杂环酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，所述的R2优选C1-C6烷基。


3.如权利要求1所述的杂环酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，所述的衍生物选自：


4.如权利要求1-2任一所述的杂环酰胺哌啶类衍生物的制备方法，具体为：以4-氨基硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：林剑雄，
申请(专利权)人：林剑雄，
类型：发明
国别省市：福建;35