用于治疗NK-1受体相关疾病的取代的4-苯基吡啶制造技术

本申请涉及用于治疗NK‑1受体相关疾病的取代的4‑苯基吡啶，公开了用于预防和/或治疗由神经激肽(NK

【技术实现步骤摘要】
用于治疗NK-1受体相关疾病的取代的4-苯基吡啶本申请是申请日为2012年11月28日、申请号为201280058800.8、名称为“用于治疗NK-1受体相关疾病的取代的4-苯基吡啶”的专利技术申请的分案。相关申请的交叉引用本申请要求2011年11月29日提交的美国临时申请61/564,537的优先权，其是2012年5月23日提交的美国非临时申请13/478,361的部分继续申请。专利技术背景专利
本专利技术涉及新的4-苯基吡啶化合物，及其医学用途，特别地用于预防和/或治疗受神经激肽(NK1)受体调节的医学病症。相关技术的说明P物质是11个氨基酸的神经肽，由于其位置和功能，已被报道参与多种病理学病症，包括哮喘、炎症疼痛银屑病、偏头痛、运动障碍、膀胱炎、精神分裂症、呕吐和焦虑。P物质是一NK1受体的激动剂，并且经由与NK1受体的相互作用引起细胞内信号传导。已经报道NK1受体参与多种病症和疾病，以及已经开发了多种NK1拮抗剂用于治疗或预防这样的病症和疾病的目的。例如，Kramer等人(Science281(5383)，1640-1645，1988)报道NK1受体拮抗剂用于治疗焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症和呕吐的临床试验。Gesztesi等人(Anesthesiology93(4)，931-937，2000)也报道在治疗呕吐中使用NK1受体拮抗剂。Hoffmann-LaRoche的美国专利No.6,297,375描述了一类4-苯基-吡啶化合物，其为NK1拮抗剂，用于治疗CNS病症，比如抑郁、焦虑或呕吐。在这些4-苯基-吡啶化合物中，来自HelsinnHealthcare的奈妥吡坦是一种选择性NK1受体拮抗剂，目前临床研究与帕洛诺司琼(一种5-HT3受体拮抗剂)组合用于治疗化疗-诱发的恶心和呕吐(CINV)。4-苯基-吡啶化合物的单-N-氧化物衍生物描述在HoffmannLaRoche的美国专利No.6,747,026中。这些N-氧化物衍生物被报道预期克服了对母体化合物的限制，其将另外限制它们的临床有用性，比如溶解度或药代动力学限制。然而，在该‘026专利中，没有报道单-N-氧化物衍生物的物理化学数据或生物学数据。堪萨斯大学的美国专利No.5,985,856描述了仲胺和叔胺的水溶性N-磷酰基氧基甲基衍生物，以及这样的衍生物用于改善洛沙平和桂利嗪的溶解度曲线的用途。该‘856专利并没有公开N-磷酰基氧基甲基部分如何影响药物产品的其它关键特征，比如前药结构、合成成本、及磷酰基氧基甲基化方案的选择性。鉴于上述，需要发现4-苯基-吡啶化合物的新衍生物及其制备方法，其为有效的NK1受体拮抗剂，具有增强则物理化学和/或生物学性质。专利技术简述鉴于前述内容，本专利技术人已经开发了新类型的4-苯基-吡啶衍生物，其特别适于拮抗NK1受体，并且具有下述通式(I)：及其可药用盐或加合物。式(I)的化合物，也称为4-苯基-吡啶衍生物，特别地用于预防和/或治疗对象中与NK1受体病理生理学相关的疾病。因此，在另一个实施方案中，本专利技术提供一种治疗NK1受体介导的的疾病的方法，包括向所述对象给药治疗有效量的式(I)的化合物、或其可药用盐或加合物。还公开了用于预防和/或治疗对象中与NK1受体病理生理学相关的疾病的药物组合物，包括治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐或加合物，以及一种或多种可药用赋形剂。在一个实施方案中，本专利技术为式(I)的化合物、或其可药用盐或加合物，其中：R选自氢、羟基、羟烷基、氨基、烷基、烯基、环烷基、卤素、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R103取代基取代，R1和R2独立地选自氢、羟基、羟烷基、氨基、烷基、烯基、环烷基、卤素、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R103取代基取代；或者R1与相同苯环上的原子和/或其它取代基一起形成稠合的或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，该环任选独立地被一个或多个R103取代基取代；或者R2与相同苯环上的原子和/或其它取代基一起形成稠合的或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，该环任选独立地被一个或多个R103取代基取代；R3和R4独立地选自氢、羟基、羟烷基、氨基、烷基、烯基、环烷基、卤素、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R103取代基取代；或者R3和R4与其连接的原子一起形成稠合的或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，该环任选独立地被一个或多个R103取代基取代；R5和R6独立地选自氢、羟基、羟烷基、氨基、烷基、烯基、环烷基、卤素、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R103取代基取代；X选自-C(O)NR101R102、-烷基O、-烷基NR101R102、-NR101C(O)和-NR101烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R103取代基取代；Y选自-NR101R102、-NR101烷基OH、-NR101S(O)2烷基、-NR101S(O)2苯基、-N＝CH-NR101R102、杂环烷基和杂环烷基烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R103取代基取代；Z为选自下述的结构式：其中式(Ia)指氧化物；R100、R100”、R101、R102和R103各自独立地选自氢、氰基、-NO2、-OR104、氧化物、羟基、氨基、烷基、烯基、环烷基、卤素、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R104、-C(O)OR104、-C(O)NR104R105、-NR104R105、-NR104S(O)2R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，选自：/nGA4或其可药用盐；和/nGA6或其可药用盐：/n

【技术特征摘要】
20111129 US 61/564,537;20120523 US 13/478,3611.化合物，选自：
GA4或其可药用盐；和
GA6或其可药用盐：





2.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗需要其的患者中的呕吐、膀胱功能障碍、抑郁或焦虑的药物中的用途。


3.权利要求2所述的用途，其中所述呕吐包括化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)、放射疗法诱发的恶心和呕吐(RINV)、或手术后的恶心和呕吐(PONV)。


4.权利要求2-3任一项所述的用途，其中所述呕吐是由中度或高度呕吐原性化疗所诱发的。


5.权利要求2-3任一项所述的用途，其中所述呕吐是由中度或高度呕吐原性化疗所诱发的急性和延迟性呕吐。


6.权利要求2-3任一项所述的用途，其中所述膀胱功能障碍选自尿急、尿频、频尿、夜尿、低延期时间、亚最佳体积阈和神经原性膀胱或其组合。


7.权利要求2-3任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢卡·法蒂尼，彼得·马尼尼，克劳迪奥·彼得拉，克劳迪奥·朱利亚诺，埃马努埃拉·洛瓦蒂，罗伯特·凯尼拉，阿莱西奥·温特维尼，瓦伦蒂诺·J·史泰拉，
申请(专利权)人：赫尔森保健股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH