具有改善稳定性的阿拉莫林片剂的生产方法技术

用于降低阿拉莫林盐酸盐的成品剂量形式中杂质形成的方法，其包括用于改善这种稳定性的制剂和用于控制杂质形成的分析技术。的制剂和用于控制杂质形成的分析技术。

【技术实现步骤摘要】
具有改善稳定性的阿拉莫林片剂的生产方法
[0001]相关申请
[0002]本申请为2020年8月28日提交的、专利技术名称为“具有改善稳定性的阿拉莫林片剂的生产方法”、申请号为202080070631.4的中国专利技术专利申请的分案申请。
专利

[0003]本专利技术公开涉及阿拉莫林盐酸盐、具有改善稳定性的阿拉莫林盐酸盐制剂、这类制剂的生产方法、使用这类制剂的治疗方法以及减少和控制杂质形成的方法。

技术介绍

[0004]阿拉莫林是最初在1990年代作为生长激素促分泌素合成，并且目前处于用于癌症相关恶病质治疗的开发的合成口服活性化合物。将阿拉莫林的游离碱化学定义为：
[0005]·
(3R)1
‑
(2
‑
甲基丙氨酰基
‑
D
‑
色氨酰)
‑3‑
(苯甲基)
‑3‑
哌啶甲酸1,2,2三甲基酰肼，
[0006]·3‑
{(2R)
‑3‑
{(3R)
‑3‑
苄基
‑3‑
[(三甲基肼基)羰基]哌啶
‑1‑
基}
‑2‑
[(2
‑
甲基丙氨酰基)氨基]‑3‑
氧丙基}
‑
1H
‑
吲哚，或者
[0007]·2‑
氨基
‑
N
‑
[(1R)
‑2‑
[(3R)
‑3‑<br/>苄基
‑3‑
(N,N',N'
‑
三甲基肼基羰基)哌啶
‑1‑
基]‑1‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基甲基)
‑2‑
氧乙基]‑2‑
甲基丙酰胺，
[0008]并且具有以下化学结构：
[0009][0010]Ono Pharmaceuticals(日本大阪)和Helsinn Healthcare(瑞士卢加诺)正在开发商品化剂量形式作为盐酸盐。
[0011]Ankersen等人的WO 01/34593描述了制备阿拉莫林作为延胡索酸盐的方法，其中在实施例1的步骤(j)中产生了作为中间体的盐酸盐。Lorimer等人的WO 2006/016995描述了制备阿拉莫林的游离碱的晶体形式的方法。Kuwabe等人的WO 2013/158874描述了生产具有受控的氯含量和低残留溶剂的阿拉莫林盐酸盐的方法。Mann等人的WO 2016/036598描述了使用阿拉莫林盐酸盐治疗癌症恶病质的方法。Polvino等人的WO 2010/099522和Polvino等人的WO 2008/100448中描述了使用阿拉莫林的其它方法。
[0012]尽管有上述开发，但是需要防止阿拉莫林盐酸盐的不期望的降解物的形成的方法，特别是当将具有过量氯化物的阿拉莫林盐酸盐配制成药物可用的剂量形式时。控制阿拉莫林杂质A(相对于阿拉莫林具有1.53的HPLC响应因子的阿拉莫林盐酸盐的类似物和降
解物)的形成变得特别重要。
[0013]专利技术简述
[0014]已意外地发现当与阿拉莫林盐酸盐一起压制成片剂时，某些压片赋形剂改善了阿拉莫林盐酸盐的稳定性，并且这些赋形剂防止阿拉莫林盐酸盐降解为杂质A。不希望受任何理论束缚，据信当与阿拉莫林盐酸盐密切混合时，这些赋形剂从阿拉莫林游离碱分子中物理或化学多价螯合盐酸盐并借此防止阿拉莫林降解为杂质A。
[0015]因此，在第一主要实施方式中，本专利技术提供了阿拉莫林盐酸盐片剂的生产方法和由此制备的片剂，其包括：(a)将阿拉莫林盐酸盐与一种药物可用的载体或者药物可用的载体的组合混合，所述药物可用的载体选自微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁和无水磷酸氢钙以形成混合物；和(b)将所述混合物压制成片剂。
[0016]其它实施方式涉及杂质A的发现，并且涉及通过控制杂质A来生产阿拉莫林盐酸盐剂量形式的方法。因此，在第二主要实施方式中，本专利技术提供了阿拉莫林盐酸盐片剂的生产方法和由此制备的片剂，其包括：(a)将阿拉莫林盐酸盐与防止杂质A形成的药物可用的载体方式混合以形成混合物；(b)将所述混合物压制成片剂；(c)在一个或多个所述片剂中从阿拉莫林盐酸盐分离杂质A；(d)对所述一个或多个片剂中杂质A的量定量；和(e)任选地在步骤(b)之后6个月或一年重复步骤(c)和(d)。
[0017]其它实施方式涉及杂质A本身。因此，在第三主要实施方式中，本专利技术提供了分离自阿拉莫林盐酸盐的杂质A。
[0018]其它实施方式涉及阿拉莫林盐酸盐片剂本身。因此，在第四主要实施方式中，本专利技术提供了包含阿拉莫林盐酸盐作为活性成分的片剂，其还包含药物可用的载体，所述药物可用的载体选自微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁和无水磷酸氢钙。
[0019]在第五主要实施方式中，本专利技术提供了包含阿拉莫林盐酸盐作为活性成分和用于防止杂质A形成的药物可用的载体方式的片剂。
[0020]其它实施方式涉及使用本专利技术的片剂，阿拉莫林盐酸盐治疗癌症恶病质的用途。因此，在第六主要实施方式中，本专利技术提供了用于改善对其有需要的患者中癌症恶病质的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述患者施用处于根据本专利技术的片剂中的治疗有效量的阿拉莫林盐酸盐，其中：(a)所述患者的特征在于体重指数小于25，癌症疲劳量表上的得分为20至28，或者用抗癌药治疗的癌症患者的生活质量问卷(QOL
‑
ACD)得分为65至80；和(b)所述症状选自由瘦体质量、食欲、体重、疲劳和生活质量组成的组。
[0021]在随后的描述中部分说明了本专利技术的其它优势，并且根据描述这些其它优势将是显而易见的或者可以通过本专利技术的实践获悉。将通过所附权利要求中具体指出的元素和组合实现和获得本专利技术的优势。应理解上述一般说明以及以下详细说明两者仅是示例性和说明性的，并且如所要求保护的，这不是对本专利技术的限制。
[0022]专利技术详述
[0023]定义和术语使用
[0024]如在本说明书中和在随后的权利要求中所使用的，以下术语具有以下含义和用途：
[0025]除非上下文明确规定，否则单数形式的“一种”，“一个”和“该”包括复数对象。
[0026]单词“包含”以及该单词的变化形式，如“包含(comprising)”和“包含
(comprises)”表示“包括(但不限于)”并且不意欲排除，例如，其它添加物、组分、整数或步骤。当将元素描述为包含多种组分、步骤或条件时，将理解为还可以将所述元素描述为包含这些多种组分、步骤或条件的任意组合或者“由所述多种组分、步骤或条件或组分、步骤或条件的组合组成”或者“基本由所述多种组分、步骤或条件或组分、步骤或条件的组合组成”。
[0027]当参考标准设定组织，如国际协调会议(“ICH”)或者测试方法，如癌症疲劳量表制定测试方法时，将理解为根据到相关本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.阿拉莫林盐酸盐片剂的生产方法，其包括：a)将阿拉莫林盐酸盐与一种药物可用的载体或两种或多种药物可用的载体的组合混合以形成混合物，所述药物可用的载体选自微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、无水磷酸氢钙、乳糖一水合物、D
‑
甘露糖醇、玉米淀粉、低取代的羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素、交聚维酮、部分预胶凝的玉米淀粉、硬脂酸、和硬脂酰富马酸钠；且b)将所述混合物压制成片剂。2.根据权利要求1所述的方法，其包括将阿拉莫林盐酸盐与两种或更多种所述药物可用的载体混合。3.根据权利要求2所述的方法，其包括将阿拉莫林盐酸盐与三种或更多种所述药物可用的载体混合。4.根据权利要求3所述的方法，其包括将阿拉莫林盐酸盐与四种或更多种所述药物可用的载体混合。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其包括基于1重量份数的阿拉莫林盐酸盐混合约0.01至约20重量份数的所述一种药物可用的载体或两种或多种药物可用的载体的组合。6.根据权利要求5所述的方法，其包括基于1重量份数的阿拉莫林盐酸盐混合约0.5至约10重量份数的所述一种药物可用的载体或两种或多种药物可用的载体的组合。7.根据权利要求6所述的方法，其包括基于1重量份数的阿拉莫林盐酸盐混合约1至约6重量份数的所述一种药物可用的载体或两种或多种药物可用的载体的组合。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中以约0.5至约15kN的压力将所述混合物压制成片剂。9.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷口幸司，饭田香，林明日香，埃莉诺，
申请(专利权)人：赫尔森保健股份公司，
类型：发明
国别省市：