制备4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)-吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]-吡嗪-1-基}N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的方法技术

本披露总体上涉及制备4‑{8‑氨基‑3‑[(2S)‑1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯烷‑2‑基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑基}‑N‑(吡啶‑2‑基)‑苯甲酰胺的改进的方法，特别是用于制造4‑{8‑氨基‑3‑[(2S)‑1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯烷‑2‑基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑基}‑N‑(吡啶‑2‑基)苯甲酰胺的大规模方法和此类方法中采用的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)-吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]-吡嗪-1-基}N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的方法
本披露总体上涉及制备4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的改进的方法，特别是此类方法中采用的制造4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺和/或中间体的大规模方法。
技术介绍
4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(也以阿卡拉布替尼的国际非专有名称为人所知)是药物产品中的活性药物成分。2017年，美国食品与药物管理局授予上市许可，用于治疗之前接受过至少一次治疗的成年患者中的套细胞淋巴瘤。评估用于治疗另外的适应症(包括慢性淋巴细胞性白血病和沃尔丹斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)的用途本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180829 US 62/7242281.一种用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：



或其盐的方法，其中所述方法包括：
使具有式(VII)的结构的化合物



或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含所述具有式(VIII)的化合物、或其盐、和一种或多种反应副产物的反应混合物；并且
相对于所述一种或多种反应副产物，选择性地从所述反应混合物中分离所述具有式(VIII)的化合物、或其盐。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述接触步骤包括：
将所述具有式(VII)的化合物、或其盐、和所述碱添加至所述反应介质中；
将所述2-丁酸、或其盐添加至包含所述具有式(VII)的化合物、或其盐、和所述碱的所述反应介质中；并且
将所述1-丙基膦酸酐添加至包含所述具有式(VII)的化合物、或其盐；2-丁酸、或其盐；和所述碱的所述反应介质中。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法包括：
使具有式(VII)的结构的化合物



或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含所述具有式(VIII)的化合物、或其盐；未反应的具有式(VII)的化合物、或其盐；和反应副产物的反应混合物；其中所述反应副产物包含具有式(XIV)的结构的化合物：



或其盐；并且
相对于所述具有式(VII)的化合物、或其盐，和所述具有式(XIV)的化合物、或其盐从所述反应混合物中选择性地分离所述具有式(VIII)的化合物、或其盐。


4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法包括：
使具有式(VII)的结构的化合物



或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含所述具有式(VIII)的化合物、或其盐；未反应的具有式(VII)的化合物、或其盐；和反应副产物的反应混合物；其中所述反应副产物包含具有式(XIV)的结构的化合物：



或其盐；
从所述反应混合物中萃取至少一部分所述具有式(VIII)的化合物、或其盐到水相中，其中相对于所述具有式(XIV)的化合物、或其盐，所述具有式(VIII)的化合物、或其盐被选择性地萃取到所述水相中；
调节所述水相的pH；并且
从所述水相中萃取至少一部分所述具有式(VIII)的化合物、或其盐到有机相中，其中相对于所述具有式(VII)的化合物、或其盐，所述具有式(VIII)的化合物、或其盐被选择性地萃取到所述有机相中。


5.如权利要求4所述的方法，其中所述方法进一步包括从所述具有式(VIII)的化合物已经被选择性地萃取进入的有机相中分离所述具有式(VIII)的化合物。


6.如权利要求4或5所述的方法，其中在所述水相萃取步骤期间所述水相具有小于约2.5的pH。


7.如权利要求4或5所述的方法，其中在所述有机相萃取步骤期间所述水相具有大于约4.0的pH。


8.一种具有式(VII)的结构的化合物的结晶形式：



其中所述结晶形式的特征在于选自以下的反射X射线粉末衍射图：
包含选自由以下组成的组的至少三个峰的反射X射线粉末衍射图：9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、和19.0±0.2°2θ，和
包含选自由以下组成的组的至少三个峰的反射X射线粉末衍射图：7.4±0.2°2θ、11.7±0.2°2θ、12.5±0.2°2θ、22.3±0.2°2θ、和21.6±0.2°2θ。


9.如权利要求8所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述反射X射线粉末衍射图包含选自由以下组成的组的至少三个峰：9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、和19.0±0.2°2θ。


10.一种用于制备具有式(VII)的结构的化合物：



或其盐的方法，其中所述方法包括：
使具有式(V)的结构的化合物



或其盐，与具有式(VI)的结构的化合物：



或其盐，在碱和钯催化剂的存在下在包含有机溶剂的水性反应介质中接触，以形成包含所述具有式(VII)的化合物、或其盐的反应混合物；
降低所述反应混合物中存在的水的量，以形成包含所述具有式(VII)的化合物、或其盐的基本上无水混合物；并且
从所述基本上无水混合物中分离所述具有式(VII)的化合物、或其盐。


11.如权利要求10所述的方法，其中所述分离步骤包括过滤所述基本上无水混合物。


12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述水性反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·A·贝瑟尔，L·C·陈，K·G·库珀，R·J·科克斯，M·D·戈登，S·A·休斯，L·V·杰克逊，K·J·米拉德，A·J·菲利普斯，A·J·特尔福德，J·埃瓦茨，M·J·劳勒，R·E·J·N·利特延斯，P·J·S·S·范埃克，M·M·H·维尔斯塔彭，F·L·M·沃斯，E·J·齐普，Q·俊英，A·王，R·F·加里，D·A·肖特，
申请(专利权)人：安塞塔制药公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL