与NAD+或NAD+前体组合的SARM1抑制剂制造技术

本公开书涉及治疗神经变性和神经退行性疾病的方法，所述方法包括将SARM1抑制剂和NAD+或NAD+前体的组合施用至需要的个体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与NAD+或NAD+前体组合的SARM1抑制剂相关申请的交叉应用本申请要求2018年10月19日提交的美国临时申请号62/748,000的权益，以其全部引入文中作为参考。背景轴突变性是几种神经系统病患包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经退行性疾病的标志(Gerdts等人，SARM1激活通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)破坏局部触发轴突变性(SARM1activationtriggersaxondegenerationlocallyvianicotinamideadeninedinucleotide(NAD+)destruction)，Science3482015，453-457页，以其全部引入文中作为参考)。神经退行性疾病和损伤对患者和护理人员都是毁灭性的。目前，仅在美国，与所述疾病相关的费用每年就超过数千亿美元。由于多数所述疾病和病患的发病率随着年龄的增长而增加，因此随着人口结构的变化，其发病率迅速增加。概述损伤后轴突变性的特征是在原始损伤后大约8～24小时发生的烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NMNAT)、NAD+和三磷酸腺苷(ATP)依次耗尽，随后神经丝蛋白水解和轴突破碎(Gerdts，J.等人，Neuron，2016，89，449-460，以其全部引入文中作为参考)。轴突损伤后，无菌含α和TIR基序1(SARM1)充当轴突变性途径的主要执行者。激活的SARM1是一种高效NADase，可在激活后数分钟至数小时内耗尽局部轴突的NAD+储备，导致局部生物能危机，继而迅速发生轴突变性。本公开书显示令人惊讶的发现，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)或NAD+前体(例如NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)与SARM1抑制剂的组合提供极其更强、更持久的轴突保护作用，其优于两种活性剂中任一种单独使用的效果。在一些实施方案中，所述组合提供治疗患轴突病(axonopathy)患者的安全且有效的方法。因此，在一些实施方案中，本公开包含以下认知：NAD+或NAD+前体(例如NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)与SARM1抑制剂的组合维持细胞内较高的NAD+水平，从而预防、改善和/或降低轴突变性和细胞死亡的进展。在一些实施方案中，所述组合实质上延缓由于SARM1激活而发生的SARM1介导的细胞内NAD+病理性降低。在一些实施方案中，本公开书提供治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病患或病症的方法，其包含SARM1抑制剂与NAD+或NAD+前体(例如NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)联合施用。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病患或病症与轴突变性(例如轴突破碎或降解)有关。因此，在一些实施方案中，本公开书提供治疗、预防和/或改善轴突变性的方法，其包含将SARM1抑制剂与NAD+或NAD+前体(例如NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)联合施用至需要其的个体。在一些实施方案中，轴突变性是由NAD+减少或耗尽引起的。在一些实施方案中，提供的方法预防或减缓轴突损伤远端的轴突变性的进展。在一些实施方案中，提供的方法治疗或预防与神经退行性病患有关的继发性病症。所述继发病症包括但不限于肌肉损害(muscleimpairments)、呼吸损害(respiratoryimpairments)、焦虑、抑郁、言语障碍、肺栓塞、心律不齐和/或肺炎。在一些实施方案中，本公开书涉及治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病患或病症的方法，其包含：i)提供a)诊断患有神经退行性疾病、病患或病症，具有患神经退行性疾病、病患或病症风险或表现出神经退行性疾病、病患或病症症状的个体，以及b)包含SARM1抑制剂与NAD+或NAD+前体(例如NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)的组合；和ii)将所述组合在减轻所述神经退行性疾病、病患或病症的条件下施用至所述患病个体。在一些实施方案中，本公开书涉及治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病患或病症的方法，其包含：i)提供a)诊断患有神经退行性疾病、病患或病症，具有患神经退行性疾病、病患或病症风险或表现出神经退行性疾病、病患或病症症状的个体，以及b)SARM1抑制剂；和ii)在减轻所述神经退行性疾病、病患或病症的条件下，将SARM1抑制剂施用至暴露至或已暴露至NAD+或NAD+前体(例如NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)的个体。在一些实施方案中，本公开书提供包含SARM1抑制剂和NAD+或NAD+前体(例如NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)的组合疗法。在一些实施方案中，提供的组合疗法包含SARM1抑制剂、NAD+或NAD+前体(例如NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)和一种或多种其他治疗物质。在一些实施方案中，提供的组合疗法可用于治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病患或病症。在一些实施方案中，提供的组合疗法可用于治疗、预防和/或改善轴突变性。在一些实施方案中，提供的组合疗法可用于预防或减缓轴突损伤远端的轴突变性的进展。在一些实施方案中，提供的组合疗法可用于维持轴突的功能，包括但不限于代谢、轴突完整性、细胞内转运和动作电位传播。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病患或病症的特征在于易受破坏、变性或病理性应激影响的轴突。在一些实施方案中，所述疾病、病患或病症包括但不限于癌症、糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、凝血、炎症、潮红、肥胖症、衰老或应激(stress)。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病患或病症选自神经病或轴突病。在一些实施方案中，神经病或轴突病与轴突变性有关。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病是遗传性或先天性神经病或轴突病。在一些实施方案中，与轴突变性有关的神经病是新生(denovo)突变或体细胞突变引起的。在一些实施方案中，与轴突变性有关的神经病由特发性病症引起。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病或轴突病包括但不限于帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性硬化症、脱髓鞘疾病、缺血或中风、额颞叶痴呆、共济失调、夏-马-图综合征(CharcotMarieTooth)、视神经脊髓炎、创伤性脑损伤、化学损伤、热损伤和AIDS。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病患或病症可以是或包含创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力外伤、闭合性头部损伤(closed-headinjury)、开放性头部损伤、暴露于震荡和/或爆发力、脑腔或身体神经支配区域中的或对脑腔或身体神经支配区域的穿透性损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是引起轴突变形、拉伸、挤压或破碎(sheer)的力。在一些实施方案中，对其施用本文所述组合疗法的个体患有神经退行性疾病、病患或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含SARM1抑制剂和NAD+或NAD+前体的组合疗法。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181019 US 62/748,0001.包含SARM1抑制剂和NAD+或NAD+前体的组合疗法。


2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中NAD+前体是NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD。


3.根据权利要求2所述的组合疗法，其中NAD+前体是NR。


4.用于治疗和/或预防轴突变性的方法，其包含向需要其的个体施用与NAD+或NAD+前体组合的SARM1抑制剂。


5.方法，其包含向有患神经退行性疾病或病患风险的患者施用与NAD+或NAD+前体组合的SARM1抑制剂。


6.根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中NAD+前体是NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD。


7.根据权利要求6所述的方法，其中NAD+前体是NR。


8.根据权利要求4-7中任何一项所述的方法，其中SARM1抑制剂选自小分子、核酸、多肽、肽片段、抗体或核酶。


9.根据权利要求8所述的方法，其中核酸选自siRNA、反义寡核苷酸、micro-RNA或适体。


10.根据权利要求5-9中任何一项所述的方法，其中神经退行性疾病或病患选自急性或慢性外周神经系统疾病或病患、急性或慢性中枢神经系统疾病或病患或者与神经变性相关的疾病。


11.根据权利要求5-9中任何一项所述的方法，其中神经退行性疾病是选自全身性病患、疼痛病患或代谢性疾病或病患的周围神经系统的慢性疾病或病患，
其中全身性病患选自糖尿病、尿毒症、传染性疾病例如AIDS或麻风病、营养缺乏症、血管或胶原病患例如动脉粥样硬化、肠神经病和轴突病、吉兰-巴雷综合症、严重急性运动轴索神经病(AMAN)，以及自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、类风湿性关节炎和结节性多发性动脉炎；
其中疼痛病患选自慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合症、癌症疼痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术疼痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经痛例如神经源性或神经性疼痛、神经发炎或损伤、带状疱疹、椎间盘脱出、韧带撕裂和糖尿病；
其中代谢性疾病或病患选自糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢紊乱、营养/维生素缺乏症和线粒体疾病。


12.根据权利要求5-9中任何一项所述的方法，其中神经退行性疾病是周围神经系统的急性疾病或病患，其选自机械损伤、热损伤和化学损伤或化学疗法诱发的神经病(CIPN)，
其中机械伤害选自受压或挤压伤害，例如腕管综合症、直接创伤、穿透伤、挫伤、骨折或骨骼脱位；涉及浅表神经或来自肿瘤的压力；或因眼内压升高而造成的创伤性神经损伤；
其中诱导化学损伤或化学疗法诱导的神经病(CIPN)的物质选自细胞毒性抗癌物质、沙利度胺、埃博霉素类(例如伊沙匹隆)、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱类(例如长春碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂类(例如硼替佐米)、铂类药物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)和澳瑞他汀类(例如共轭单甲基澳瑞他汀E)。


13.根据权利要求5-9中任何一项所述的方法，其中神经退行性疾病是中枢神经系统的慢性疾病或病患，包括中枢神经系统病患、视神经病患、创伤性脑损伤或代谢性疾病或病患；
其中慢性中枢神经系统病患选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS，葛雷克氏病)、多发性硬化、亨廷顿病、老年性痴呆、匹克氏症、高雪氏病、赫尔勒综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大病、先天性髓鞘形成减少、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解、渗透性低钠血症、泰-萨克斯病、运动神经元疾病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克症、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化病、遗传性共济失调、噪声诱发的听力损失、克雅氏病、传递性海绵状脑病、先天性听力损失、与年龄有关的听力损失、路易体痴呆、额颞叶痴呆、淀粉样变性、糖尿病神经病、球样细胞脑白质营养不良(克腊伯氏病)、巴-科综合征、横贯性脊髓炎、夏-马-图三氏病、运动神经元病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性轻截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国定居病、Strumpell-Lorrain病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遗传...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·博萨纳克，R·德夫拉吉，T·恩伯，R·O·休斯，R·E·克劳斯，
申请(专利权)人：达萨玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US