SARM1的苯并吡唑抑制剂制造技术

本公开提供了可用于抑制SARM1和/或治疗和/或预防轴突变性的化合物和方法。和/或预防轴突变性的化合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SARM1的苯并吡唑抑制剂
[0001]背景
[0002]轴突变性是几种神经障碍的标志，包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经变性疾病(Gerdts等人,SARM1 activation triggers axon degeneration locally via NAD(+)destruction.Science 348 2016,pp.453
‑
457，通过引用整体并入本文)。神经变性疾病和损伤对患者和护理人员都是破坏性的。仅在美国，与这些疾病相关的成本目前每年就超过几千亿美元。由于许多这些疾病和病症的发病率随着年龄而增加，因此它们的发病率随着人口统计变化而迅速增加。
[0003]概述
[0004]本公开提供了尤其可用于治疗和/或预防神经变性(例如用于减少轴突变性)的技术。在一些实施方案中，所提供的技术抑制SARM1。
[0005]在一些实施方案中，本公开提供了可用于医药、特别是用于治疗神经变性(例如用于减少轴突变性)的某些化合物和/或组合物。
[0006]在一些实施方案中，本公开提供了具有如式I所示结构的化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其中:
[0009]环A与所稠合的碳原子一起为6
‑
元芳基环或具有1
‑
3个氮原子的6
‑
元杂芳基环；
[0010]L为任选取代的C1‑4脂族链，其中该脂族链上的一个碳原子任选地被选自如下的基团替代：
–
O
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R)
‑
、
‑
N(R)S(O)2‑
和具有0
‑
2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的二价3
‑
至6
‑
元单环；
[0011]R1为任选取代的基团，其选自具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基环；
[0012]R2为任选取代的基团，其选自C1‑6脂族基团、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基、8
‑
至10
‑
元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8
‑
至10
‑
元双环饱和或部分不饱和杂环，和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8
‑
至10
‑
元双环杂芳基环；
[0013]R
y
各自独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2和任选取代的C1‑4脂族基团；
[0014]R各自独立地为氢或任选取代的基团，其选自C1‑6脂族基团、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环、苯基和具有1
‑
3个独立地选自氧、
氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基环；或:
[0015]两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成具有0
‑
2个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的任选取代的3
‑
至7
‑
元单环杂环；且
[0016]n为0、1或2。
[0017]在一些实施方案中，所提供的化合物具有如下所示的I
‑
a、I
‑
a
‑
i、I
‑
b、I
‑
b
‑
i、I
‑
c、I
‑
c
‑
i、I
‑
d、I
‑
e、I
‑
e
‑
i、I
‑
f、I
‑
f
‑
i、I
‑
g、I
‑
h、I
‑
h
‑
i、I
‑
i、I
‑
j、I
‑
j
‑
i、I
‑
k、I
‑
l、I
‑
m和I
‑
n的结构。
[0018]在一些实施方案中，式I的一种或多种化合物以固体形式提供和/或使用(例如晶体形式或无定形形式)。
[0019]在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式I化合物(例如为本文所述的形式)、其前药或活性代谢物的组合物。
[0020]在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式I化合物的组合物。在一些实施方案中，这类组合物是包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
[0021]在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂降低或抑制SARM1与NAD+的结合。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂与包含一个或多个催化残基的袋(例如SARM1的催化裂)内的SARM1结合。
[0022]在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物抑制SARM1的活性。可替代地或另外地，在一些实施方案中，所提供的化合物减轻神经变性的一种或多种属性。在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性相关的神经变性疾病或病症的方法。
[0023]在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如药物实践中。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴突变性(例如其一种或多种特征或特性)。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制轴突变性，包括由NAD+的减少或耗尽引起的轴突变性。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如预防轴突损伤远端的轴突变性。
[0024]在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物例如可用于治疗一种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A与所稠合的碳原子一起为6
‑
元芳基环或具有1
‑
3个氮原子的6
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元杂芳基环；L为任选取代的C1‑4脂族链，其中该脂族链上的一个碳原子任选地被选自如下的基团替代：
–
O
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、
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N(R)
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、
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S
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、
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C(O)
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、
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C(O)N(R)
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、
‑
N(R)C(O)
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、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R)
‑
、
‑
N(R)S(O)2‑
和具有0
‑
2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的二价3
‑
至6
‑
元单环；R1为任选取代的基团，其选自具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基；R2为任选取代的基团，其选自C1‑6脂族基团、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基、8
‑
至10
‑
元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8
‑
至10
‑
元双环饱和或部分不饱和杂环，和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8
‑
至10
‑
元双环杂芳基环；R
y
各自独立地选自卤素、氰基、OR、SR、N(R)2和任选取代的C1‑4脂族基团；R各自独立地为氢或任选取代的基团，其选自C1‑6脂族基团、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环、苯基、和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：达萨玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：