与神经保护剂组合的SARM1抑制剂制造技术

本公开涉及治疗神经变性和神经退行性疾病的方法，其包含给予需要其的受试者SARM1抑制剂和神经保护剂的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与神经保护剂组合的SARM1抑制剂对相关申请的交叉引用本申请要求2018年12月19日提交的美国临时申请No.62/782,239的权益，其全文并入本文作为参考。序列表本申请含有已经以ASCII格式电子提交并全文经此引用并入本文的序列表。2019年12月18日创建的ASCII副本被命名为2012800-0029_SL.txt，并且大小为2,514个字节。背景轴索变性是几种神经障碍的标志，包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经退行性疾病（Gerdts等人,SARM1activationtriggersaxondegenerationlocallyvianicotinamideadeninedinucleotide(NAD+)destruction.Science3482015,第453-457页，全文并入本文作为参考）。神经退行性疾病和损伤对患者和看护者都是毁灭性的。与这些疾病有关的费用目前仅在美国每年就超过几千亿美元。由于这些疾病和障碍中的许多的发病率随年龄增长，它们的发病率随人口统计数据变化而迅速增长。概述损伤后的轴索变性的特征在于烟酰胺单核苷酸腺苷酰基转移酶（NMNAT）、NAD+和三磷酸腺苷（ATP）的相继耗损，接着在原发损伤后大约8至24小时发生神经丝蛋白水解和轴突碎裂（Gerdts,J.等人,Neuron,2016,89,449-460，全文并入本文作为参考）。在轴突损伤后，SterileAlphaandTIRmotif-containing1（SARM1）充当轴索变性通路中的核心执行者（centralexecutioner）。活化的SARM1是在活化后几分钟至几小时内耗尽局部轴突NAD+储备的高效NADase，以造成局部生物能危机，接着快速轴索变性。本公开显示令人惊讶的发现，即神经保护剂，尤其是双亮氨酸拉链激酶（DLK）抑制剂或NAMPT抑制剂，和SARM1抑制剂的组合提供比单独的任一试剂的效果更优异和更持久得多的轴突保护。在一些实施方案中，这样的组合提供用于治疗轴索病患者的安全和有效的方法。相应地，在一些实施方案中，本公开包含认识到，DLK抑制剂和SARM1抑制剂的组合保持更高的细胞内NAD+水平，由此预防、改善和/或减轻轴索变性和细胞死亡的进展。在一些实施方案中，这样的组合明显延迟由于SARM1活化而发生的病理性SARM1介导的细胞内NAD+降低。在一些实施方案中，本公开包含认识到，NAMPT抑制剂和SARM1抑制剂的组合提供比单独的任一疗法更高的神经保护。在一些实施方案中，这样的组合抑制烟酰胺单核苷酸（NMN）的生成。在一些实施方案中，这样的组合抑制环腺苷二磷酸核糖（cADPR）的生成。在一些实施方案中，本公开提供一种治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、障碍或状况的方法，其包含与DLK抑制剂或NAMPT抑制剂联合给予SARM1抑制剂。在一些实施方案中，神经退行性疾病、障碍或状况与轴索变性（例如轴索碎裂或退化）有关。相应地，在一些实施方案中，本公开提供一种治疗、预防和/或改善轴索变性的方法，其包含给予需要其的受试者与DLK抑制剂或NAMPT抑制剂组合的SARM1抑制剂。在一些实施方案中，轴索变性源于NAD+的减少或耗尽。在一些实施方案中，轴索变性源于NMN的积聚。在一些实施方案中，轴索变性源于cADPR的积聚。在一些实施方案中，提供的方法预防或减慢轴索损伤远端的轴索变性的进展。在一些实施方案中，提供的方法治疗或预防与神经退行性障碍相关的继发状况。这样的继发状况包括但不限于肌肉损伤、呼吸道损伤、焦虑、抑郁、语言障碍、肺栓塞、心律失常和/或肺炎。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、障碍或状况的方法，其包含i)提供a)被诊断为神经退行性疾病、障碍或状况、有神经退行性疾病、障碍或状况的风险或表现出神经退行性疾病、障碍或状况的症状的受试者和b)包含SARM1抑制剂和DLK抑制剂或NAMPT抑制剂的组合；和ii)在减轻所述神经退行性疾病、障碍或状况的条件下将所述组合给予所述受试者。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、障碍或状况的方法，其包含i)提供a)被诊断为神经退行性疾病、障碍或状况、有神经退行性疾病、障碍或状况的风险或表现出神经退行性疾病、障碍或状况的症状的受试者和b)SARM1抑制剂；和ii)在减轻所述神经退行性疾病、障碍或状况的条件下将所述SARM1抑制剂给予正暴露于或已暴露于DLK抑制剂或NAMPT抑制剂的受试者。在一些实施方案中，本公开提供一种联合疗法，其包含SARM1抑制剂和DLK抑制剂或NAMPT抑制剂。在一些实施方案中，提供的联合疗法包含SARM1抑制剂、DLK抑制剂和一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，提供的联合疗法包含SARM1抑制剂、NAMPT抑制剂和一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，提供的联合疗法包含SARM1抑制剂、DLK抑制剂、NAMPT抑制剂和一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，提供的联合疗法可用于治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、障碍或状况。在一些实施方案中，提供的联合疗法可用于治疗、预防和/或改善轴索变性。在一些实施方案中，提供的联合疗法可用于预防或减慢轴索损伤远端的轴索变性的进展。在一些实施方案中，提供的联合疗法可用于维持轴索的功能，包括但不限于代谢、轴索完整性、胞内转运和轴索电位传播。在一些实施方案中，神经退行性疾病、障碍或状况的特征在于容易受到破坏、变性或病理应激的轴索。在一些实施方案中，这样的疾病、障碍或状况包括但不限于癌症、糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、血液凝固、发炎、潮红、肥胖、衰老或应激。在一些实施方案中，神经退行性疾病、障碍或状况选自神经病变或轴索病。在一些实施方案中，神经病变或轴索病与轴索变性有关。在一些实施方案中，与轴索变性有关的神经病变是遗传性或先天性神经病变或轴索病。在一些实施方案中，与轴索变性有关的神经病变源于新生突变(denovo)或体细胞突变。在一些实施方案中，与轴索变性有关的神经病变源于特发性状况。在一些实施方案中，与轴索变性有关的神经病变或轴索病包括但不限于帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、多发性硬化症、脱髓鞘病、缺血或中风、创伤性脑损伤、化学性损伤、热损伤和AIDS。在一些实施方案中，神经退行性疾病、障碍或状况可以是或包含创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力外伤、闭合性脑损伤、开放性头部外伤、暴露于震荡力和/或爆炸力、在脑腔或身体的神经支配区中或对脑腔或身体的神经支配区的穿透伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是造成轴索变形、拉伸、碎裂或转向的力。在一些实施方案中，被给予如本文所述的联合疗法的受试者患有或易患神经退行性疾病、障碍或状况。在一些实施方案中，受试者有发展出神经退行性疾病、障碍或状况的风险。在一些实施方案中，受试者是老年人。在一些实施方案中，受试者具有神经变性的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种联合疗法，其包含SARM1抑制剂和神经保护剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181219 US 62/7822391.一种联合疗法，其包含SARM1抑制剂和神经保护剂。


2.根据权利要求1的联合疗法，其中所述神经保护剂是DLK抑制剂或NAMPT抑制剂。


3.根据权利要求1的联合疗法，其中所述神经保护剂是DLK抑制剂。


4.根据权利要求1的联合疗法，其中所述神经保护剂是NAMPT抑制剂。


5.一种治疗和/或预防轴索变性的方法，其包含给予需要其的患者与DLK抑制剂或NAMPT抑制剂组合的SARM1抑制剂。


6.一种方法，其包含给予有发展出神经退行性疾病或障碍的风险的患者与DLK抑制剂或NAMPT抑制剂组合的SARM1抑制剂。


7.根据权利要求5或权利要求6的方法，其中所述SARM1抑制剂选自小分子、核酸、多肽、肽片段、抗体或核酶。


8.根据权利要求7的方法，其中所述核酸选自siRNA、反义寡核苷酸、微小RNA或适配体。


9.根据权利要求6-8任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或障碍选自急性或慢性周围神经系统疾病或障碍、急性或慢性中枢神经系统疾病或障碍或与神经变性有关的疾病。


10.根据权利要求6-9任一项的方法，其中所述神经退行性疾病是周围神经系统的慢性疾病或障碍，其选自系统性障碍、疼痛障碍或代谢疾病或障碍，
其中所述系统性障碍选自糖尿病、尿毒症、传染病如AIDS或麻风病、营养缺乏、血管或胶原障碍如动脉粥样硬化、肠神经病变和轴索病、格林-巴利综合征、严重急性运动轴索神经病变（AMAN）和自身免疫病如系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、类风湿性关节炎和结节性多动脉炎，
其中所述疼痛障碍选自慢性疼痛、纤维肌痛、脊椎疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术疼痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、损伤后疼痛、牙痛、神经痛如神经源性或神经性疼痛、神经炎症或损伤、带状疱疹、椎间盘脱出、韧带撕裂和糖尿病，
其中所述代谢疾病或障碍选自糖尿病、低血糖、尿毒症、甲状腺功能减退、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂类/糖脂代谢障碍、营养/维生素缺乏和线粒体障碍。


11.根据权利要求6-9任一项的方法，其中所述神经退行性疾病是周围神经系统的急性疾病或障碍，其选自机械损伤、热损伤和化学性损伤或化疗引发的神经病变（CIPN），
其中机械损伤选自压迫或挤压损伤如腕管综合征、直接创伤、穿透伤、挫伤、骨折或骨脱臼；涉及浅表神经或来自肿瘤的压力；或源自眼内压增加的创伤性神经元损伤，
其中引发化学性损伤或化疗引发的神经病变（CIPN）的试剂选自细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素（例如伊沙匹隆）、紫杉烷（例如紫杉醇和多西他赛）、长春花生物碱（例如长春花碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛）、蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米）、铂基药物（例如顺铂、奥沙利铂和卡铂）和澳瑞他汀（例如共轭单甲基澳瑞他汀E）。


12.根据权利要求6-9任一项的方法，其中所述神经退行性疾病是中枢神经系统的慢性疾病或障碍，包括中枢神经系统障碍、视神经障碍、创伤性脑损伤或代谢疾病或障碍，
其中慢性中枢神经系统障碍选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS、葛雷克氏症）、多发性硬化症、亨廷顿氏病、老年性痴呆、皮克氏病、高雪氏病、Hurler综合征、进行性多灶性白质脑病、亚历山大病、先天性髓鞘发育不良、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩（SMA）、尼曼-匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩症、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音性听力损失、克雅氏病、传染性海绵状脑病、先天性听力损失、年龄相关性听力损失、路易体痴呆、额颞叶痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球样细胞脑白质营养不良（克拉伯病）、Bassen-Kornzweig综合征、横贯性脊髓炎、腓骨肌萎缩症、运动神经元病、脊髓小脑共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性下肢轻瘫、家族性痉挛性截瘫、FrenchSettlement病、Strumpell-Lorrain病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、遗传性感觉和自主神经病变（HSAN）、肾上腺脊髓神经病、进行性上核麻痹（PSP）、弗里德里希共济失调或由体细胞突变或特发性状况造成，
其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·博萨纳茨，R·德夫拉杰，T·恩贝，R·O·休斯，R·E·克劳斯，
申请(专利权)人：达萨玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US