作为SARM1抑制剂的稠合吡唑衍生物制造技术

本公开提供了可以用于抑制SARM1和/或治疗和/或预防轴突变性的式(I)的化合物和方法。疗和/或预防轴突变性的式(I)的化合物和方法。疗和/或预防轴突变性的式(I)的化合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为SARM1抑制剂的稠合吡唑衍生物
[0001]背景
[0002]轴突变性是几种神经障碍的标志，包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经变性疾病(Gerdts等人,SARM1 activation triggers axon degeneration locally via NAD(+)destruction.Science 348 2016,pp.453
‑
457，其通过引用整体并入本文)。神经变性疾病和损伤对患者和护理人员都是破坏性的。仅在美国，与这些疾病相关的成本目前每年就超过几千亿美元。由于许多这些疾病和病症的发病率随着年龄而增加，因此它们的发病率随着人口统计变化而迅速增加。
[0003]概述
[0004]本公开提供了尤其可以用于治疗和/或预防神经变性(例如用于减少轴突变性)的技术。在一些实施方案中，所提供的技术抑制SARM1。
[0005]在一些实施方案中，本公开提供了某些化合物和/或组合物，其可以用于药物，特别是用于治疗神经变性(例如用于减少轴突变性)。
[0006]在一些实施方案中，本公开提供了具有式I所示结构的化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其中：
[0009]环A与其所稠合的碳原子一起为5
‑
至6
‑
元杂环，其具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中当不被
–
L
‑
R2取代时，该杂环上的每个氮原子为N
‑
R
a/>；
[0010]每个R
a
选自氢、C(O)R、C(O)OR和任选取代的C1‑6脂族基团；
[0011]X选自C
‑
R
x
和N；
[0012]L为任选取代的C1‑4脂族链，其中该脂族链中的一个或两个碳原子任选地被基团替代，所述基团独立地选自
–
O
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R)
‑
、
‑
N(R)S(O)2‑
和二价3
‑
至5
‑
元单环、双环或桥连双环碳环；
[0013]R1为任选取代的基团，其选自具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环，和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基环；
[0014]R2为氢、卤素、N(R
′
)2、OR
′
或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑6脂族基团、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基环、8
‑
至10
‑
元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8
‑
至10
‑
元双环饱和或部分不饱和杂环和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8
‑
至10
‑
元双环杂芳基环；
[0015]R3独立地为氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑6脂族基团、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环、苯基和具有1
‑
3个
独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基环；
[0016]R
x
独立地选自氢、卤素、氰基、OR
″
、SR
″
、N(R
″
)2和任选取代的C1‑4脂族基团；
[0017]每个R
y
独立地选自氢、卤素、氰基、OR
″
、SR
″
、N(R
″
)2、任选取代的C1‑4脂族基团和氧代；
[0018]R、R
′
和R
″
的每一个独立地为氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑6脂族基团、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环、苯基和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基环；或：
[0019]R和R2基团与它们所连接的一个或多个居间原子一起形成具有0
‑
2个另外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子的、任选取代的3
‑
至7
‑
元单环杂环；或
[0020]两个R
′
基团与它们所连接的氮原子一起形成具有0
‑
2个另外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子的、任选取代的3
‑
至7
‑
元单环杂环；或
[0021]两个R
″
基团与它们所连接的氮原子一起形成具有0
‑
2个另外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子的、任选取代的3
‑
至7
‑
元单环杂环；且
[0022]n为0、1、2、3或4。
[0023]在一些实施方案中，所提供的化合物具有如下所示的式I
‑
a、I
‑
a
‑
i、I
‑
a
‑
ii、I
‑
a
‑
iii、I
‑
a
‑
iv、I
‑
a
‑
v、I
‑
a
‑
vi、I
‑
a
‑
vii、I
‑
b、I
‑
b
‑
i、I
‑
b
‑
ii、I
‑
b
‑
iii、I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A与其所稠合的碳原子一起为具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂环，其中当不被
–
L
‑
R2取代时该杂环上的每个氮原子为N
‑
R
a
；R
a
各自选自氢、C(O)R、C(O)OR和任选取代的C1‑6脂族基团；X选自C
‑
R
x
和N；L为任选取代的C1‑4脂族链，其中该脂族链中的一个或两个碳原子任选地被基团替代，所述基团独立地选自
–
O
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R)
‑
、
‑
N(R)S(O)2‑
和二价3
‑
至5
‑
元单环、双环或桥连双环碳环；R1为任选取代的基团，其选自具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基环；R2为氢、卤素、N(R
′
)2、OR
′
或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑6脂族基团、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基环、8
‑
至10
‑
元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8
‑
至10
‑
元双环饱和或部分不饱和杂环和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8
‑
至10
‑
元双环杂芳基环；R3独立地为氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑6脂族基团、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环、苯基和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基环；R
x
选自氢、卤素、氰基、OR
″
、SR
″
、N(R
″
)2和任选取代的C1‑4脂族基团；R
y
各自独立地选自氢、卤素、氰基、OR
″
、SR
″
、N(R
″
)2、任选取代的C1‑4脂族基团和氧代；R、R
′
和R
″
的每一个独立地为氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑6脂族基团、具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3
‑
至7
‑
元饱和或部分不饱和杂环、苯基和具有1
‑
3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5
‑
至6
‑
元杂芳基环；或：R和R2与它们所连接的一个或多个居间原子一起形成具有0
‑
2个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的、任选取代的3
‑
至7
‑
元单环杂环；或两个R
′
基团与它们所连接的氮原子一起形成具有0
‑
2个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的、任选取代的3
‑
至7
‑
元单环杂环；或两个R
″
基团与它们所连接的氮原子一起形成具有0
‑
2个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的、任选取代的3
‑
至7
‑
元单环杂环；且n为0、1、2、3或4。2.权利要求1的化合物，其中该化合物选自I
‑
a、I
‑
b、I
‑
c、I
‑
d、I
‑
e、I
‑
f、I
‑
g、I
‑
h、I
‑
i、I
‑
j、I
‑
k、I
‑
l、I
‑
m、I
‑
n、I
‑
o和I
‑
p:
或其药学上可接受的盐。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中该化合物选自I
‑
a
‑
i、I
‑
b
‑
i、I
‑
c
‑
i、I
‑
d
‑
i、I
‑
e
‑
i、I
‑
f
‑
i、I
‑
g
‑
i、I
‑
h
‑
i、I
‑
i
‑
i、I
‑
j
‑
i、I
‑
k
‑
i、I
‑
l
‑
i、I
‑
m
‑
i、I
‑
n
‑
i、I
‑
o
‑
i和I
‑
p
‑
i:
或其药学上可接受的盐。4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中该化合物选自I
‑
a
‑
ii、I
‑
b
‑
ii、I
‑
c
‑
ii、I
‑
d
‑
ii、I
‑
e
‑
ii、I
‑
f
‑
ii、I
‑
g
‑
ii、I
‑
h
‑
ii、I
‑
i
‑
ii、I
‑
j
‑
ii、I
‑
k
‑
ii、I
‑
l
‑
ii、I
‑
m
‑
ii、I
‑
n
‑
ii、I
‑
o
‑
ii和I
‑
p
‑
ii:
或其药学上可接受的盐。5.权利要求3的化合物，其中该化合物选自I
‑
a
‑
iii、I
‑
b
‑
iii、I
‑
c
‑
iii、I
‑
d
‑
iii、I
‑
e
‑
iii、I
‑
f
‑
iii、I
‑
g
‑
iii、I
‑
h
‑
iii、I
‑
i
‑
iii、I
‑
j
‑
iii、I
‑
k
‑
iii、I
‑
l
‑
iii、I
‑
m
‑
iii、I
‑
n
‑
iii、I
‑
o
‑
iii和I
‑
p
‑
iii:
或其药学上可接受的盐。6.权利要求1
‑
5任一项的化合物，其中该化合物选自I
‑
a
‑
iv、I
‑
a
‑
v、I
‑
a
‑
vi、I
‑
a
‑
vii、I
‑
b
‑
iv、I
‑
b
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：达萨玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：