用于神经保护的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于治疗与轴突变性相关的神经变性和神经退行性疾病的组合物和方法。与轴突变性相关的神经变性和神经退行性疾病用包含SARM1抑制剂诸如SARM1反义寡核苷酸的疗法进行治疗。进行治疗。进行治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于神经保护的方法和组合物
[0001]对相关申请的交叉引用本申请要求2019年11月26日提交的美国临时申请号62/940,437的权益，其通过引用以其整体并入本文。
[0002]序列表本申请含有已经以ASCII格式电子提交并在此以其整体并入的序列表。2020年11月23日创建的ASCII拷贝被命名为2012800
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0042_SL.txt，并且大小为652,394个字节。
[0003]背景轴突变性是几种神经病症(包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经退行性疾病)的标志 (Gerdts等人, Science, 2015, 348:453
‑
457，通过引用以其整体并入本文)。神经退行性疾病和损伤对患者和看护者都是毁灭性的。与这些疾病相关的成本目前仅在美国每年就超过几千亿美元。由于这些疾病和病症中的许多的发病率随年龄增长，它们的发病率随人口统计数据变化而迅速增长。
[0004]专利技术概述本专利技术至少部分基于以下见解：在轴突损伤后，含不育α和TIR基序1 (Sterile Alpha and TIR motif
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containing 1, SARM1)充当轴突变性通路中的核心执行者(central executioner)。本专利技术尤其提供以下认识：抑制SARM1的反义寡核苷酸特别有益于预防轴突变性。
[0005]在一个方面，本公开提供了反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3
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21、23
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26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3
‑
21、23
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26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3
‑
21、23
‑
26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3
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21、23
‑
26、38和39的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3
‑
2412的序列。
[0006]在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。在一些实施方案中，一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
[0007]在另一个方面，本公开包括药物组合物，其包含本公开的反义寡核苷酸。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体。
[0008]在另一个方面，本公开包括用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
[0009]在另一个方面，本公开包括以下方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
[0010]在一些实施方案中，编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
[0011]在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3
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21、23
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26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:
3
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21、23
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26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3
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21、23
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26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3
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21、23
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26、38和39的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3
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2412的序列。
[0012]在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。在一些实施方案中，一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
[0013]在一些实施方案中，施用反义寡核苷酸降低受试者中SARM1 mRNA的水平。在一些实施方案中，施用反义寡核苷酸降低受试者中SARM1蛋白的水平。
[0014]在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病，或病症或与神经变性相关的疾病。
[0015]在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。在一些实施方案中，PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。在一些实施方案中，PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病(Charcot
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Marie
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Tooth disease)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。在一些实施方案中，全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林
‑
巴利综合征(Guillain
‑
Barre syndrome)、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。在一些实施方案中，疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。在一些实施方案中，代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
[0016]在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。在一些实施方案中，PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。在一些实施方案中，机械损伤包括压迫或挤压损伤(entrapment injury)或压力损伤。在一些实施方案中，压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。在一些实施方案中，压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。在一些实施方案中，化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀(aurista本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3
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21、23
‑
26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。2.权利要求1的反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3
‑
21、23
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26、38和39的序列具有至少95%同一性的序列。3.权利要求1或权利要求2的反义寡核苷酸，其包含选自SEQ ID NO:3
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21、23
‑
26、38和39的序列。4.权利要求1
‑
3中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。5.权利要求4的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。6.权利要求4或权利要求5的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含模式R
S
R
O
R
S
R
O
R
S
D
S
D
S
D
S
D
S
D
S
D
S
D
S
D
S
D
S
D
S
R
O
R
S
R
O
R
S
的核苷酸间键，其中R
S
为RNA (2'
‑
MOE)硫代磷酸酯键，R
O
为RNA (2'
‑
MOE)磷酸二酯键，且D
S
为DNA硫代磷酸酯键。7.权利要求6的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:2410
‑
2412的序列。8.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的反义寡核苷酸。9.用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。10.一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：达萨玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：