SARM1抑制剂制造技术

本公开提供了可用于抑制SARM1和/或治疗和/或预防轴突变性的化合物和方法。和/或预防轴突变性的化合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SARM1抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年6月14日提交的美国临时申请62/861,501号的权益，其全部内容通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，其已经以ASCII格式电子提交，并在此通过引用将其全部并入。该ASCII副本是2020年6月10日创建的，命名为2012800
‑
0037_SL.txt，大小为8,858字节。
[0005]专利技术背景
[0006]轴突变性是几种神经系统障碍包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经退行性疾病的标志(Gerdts等人，SARM1激活通过NAD(+)破坏局部触发轴突变性(SARM1 activation triggers axon degeneration locally via nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+)destruction)，Science 348 2016，453
‑
457页，以其全部引入文中作为参考)。神经退行性疾病和损伤对患者和护理人员都是毁灭性的。目前，仅在美国，与所述疾病相关的费用每年就超过数千亿美元。由于多数所述疾病和障碍的发病率随着年龄的增长而增加，因此随着人口结构的变化，其发病率迅速增加。
[0007]专利技术概述
[0008]本公开提供了可用于治疗和/或预防神经变性(例如，用于减少轴突变性)的技术等。在一些实施方案中，所提供的技术抑制SARM1。
[0009]在一些实施方案中，本公开提供了某些化合物和/或组合物，其可用于医学，特别是用于治疗神经变性(例如，用于减少轴突变性)。
[0010]在一些实施方案中，本公开提供了具有如式I所示的结构的化合物:
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中:
[0013]X1是N或C
‑
R
x1
；
[0014]X2是N或C
‑
R
x2
；
[0015]X3是N或C
‑
R
x3
；
[0016]X4是N或C
‑
R
x4
；
[0017]条件是X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N；
[0018]R
x1
、R
x2
、R
x3
和R
x4
中每一个独立地选自
‑
R或
‑
OR；
[0019]L1选自共价键、
‑
O
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
S(O)2‑
和
‑
S(O)2N(R)
‑
；
[0020]L2选自共价键、
‑
O
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
和
‑
N(R)S(O)2‑
；
[0021]R1选自卤素、CN和
‑
R；
[0022]R2是
‑
R；且
[0023]R选自氢或任选被取代的基团，其选自C1‑6脂族基团、苯基、具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
6元杂环、具有1
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元杂芳基环和具有1
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元杂芳基环。
[0024]在一些实施方案中，所提供的化合物具有如下文所述的式I
‑
a、I
‑
a
‑
i、I
‑
a
‑
ii、I
‑
a
‑
iii、I
‑
a
‑
iv、I
‑
a
‑
v、I
‑
b、I
‑
b
‑
i、I
‑
b
‑
ii、I
‑
b
‑
iii、I
‑
b
‑
iv、I
‑
b
‑
v、I
‑
c、I
‑
c
‑
i、I
‑
c
‑
ii、I
‑
c
‑
iii、I
‑
c
‑
iv和I
‑
c
‑
v的结构。
[0025]在一些实施方案中，以固体形式(例如，晶体形式或无定形形式)提供和/或使用一种或多种式I化合物。
[0026]在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式I化合物(例如，以如本文所述的形式)、其前药或活性代谢物的组合物。
[0027]在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式I化合物的组合物。在一些实施方案中，所述组合物是包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
[0028]在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂降低或抑制SARM1对NAD+的结合。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂在包含一个或多个催化残基的口袋(例如SARM1的催化裂口)中结合SARM1。
[0029]在一些实施方案中，提供的化合物和/或组合物抑制SARM1的活性。替代地或另外地，在一些实施方案中，所提供的化合物减轻神经变性的一种或多种属性。在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性相关的神经变性疾病或障碍的方法。
[0030]在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如药物实践。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴突变性(例如，其一种或多种特征或特性)。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制轴突变性，包括由NAD+的减少或耗竭导致的轴突变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如防止轴突损伤远端的轴突变性。
[0031]在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗一种或多种神经变性疾病、障碍或病症，其选自神经病或轴突病。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴突变性相关的神经病或轴突病。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病是遗传性或先天性神经病或轴突病。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病由新生突变或体细胞突变引起。在一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物:或其药学上可接受的盐，其中:X1是N或C
‑
R
x1
；X2是N或C
‑
R
x2
；X3是N或C
‑
R
x3
；X4是N或C
‑
R
x4
；条件是X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N；R
x1
、R
x2
、R
x3
和R
x4
中每一个独立地选自
‑
R或
‑
OR；L1选自共价键、
‑
O
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
S(O)2‑
和
‑
S(O)2N(R)
‑
；L2选自共价键、
‑
O
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
和
‑
N(R)S(O)2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：达萨玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：