外消旋β-羟基丁酸盐混合盐-酸组合物和使用方法技术

生酮组合物包括R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】外消旋
β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物和使用方法


[0001]本文公开了外消旋β
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羟基丁酸盐化合物，特别是外消旋β
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羟基丁酸盐的盐和酸，以及外消旋β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物用于在受试者中产生升高的血液酮体水平的用途。

技术介绍

[0002]在禁食、极端运动和/或低碳水化合物消耗的时段中，体内葡萄糖和糖原储备被迅速利用，并可能很快耗尽。当葡萄糖储备耗尽时，不能补充葡萄糖会导致身体代谢转移至产生和使用酮体来获取能量(“酮症”)。酮体可以被身体的细胞用作燃料以满足身体的能量需求，包括脑和心脏。在长期禁食期间，例如，血酮水平可增加至2
‑
3mmol/L或更多。通常理解，当血酮升高超过0.5mmol/L时，心脏、脑和外周组织使用酮体(例如，β
‑
羟基丁酸盐和乙酰乙酸酯)作为主要燃料来源。这种情况称为酮症。血液浓度在1.0mmol/L和3.0mmol/L之间，这种情况称为“营养酮症”。
[0003]在过渡到酮症时，或者换句话说，在肝脏的生酮代谢过程中，身体使用饮食的和身体的脂肪作为主要能量来源。因此，一旦发生酮症，人们可以通过控制饮食的脂肪摄入量和维持低碳水化合物摄入量和血液水平来维持酮症，从而导致身体脂肪的流失。
[0004]当处于酮症时，身体处于生酮状态，并主要燃烧脂肪作为其主要燃料。身体将脂肪分解为脂肪酸和甘油，并将脂肪酸转化为乙酰辅酶A分子，所述乙酰辅酶A分子然后最终通过生酮作用转化成水溶性酮体β
‑
羟基丁酸盐(即“β
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羟基丁酸盐”或“BHB”)、乙酰乙酸酯(也称为乙酰丙酮)和肝脏中的丙酮。β
‑
羟基丁酸盐和乙酰乙酸酯是身体用于能量的主要酮体，而丙酮作为生酮作用的副产物被除去和排出。
[0005]酮体的代谢与若干有益作用相关，包括抗惊厥作用、增强的脑代谢、神经保护、保护肌肉特性和改善的认知和身体性能。基于科学的细胞代谢效率的提高，通过酮补充进行管理，对身体、认知健康和心理健康产生有益的影响，并针对常见的可避免疾病(如肥胖症、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病和癌症)对健康产生长期影响。
[0006]尽管追求生酮饮食或生活方式并保持营养酮症状态有许多健康优势，但追求和保持生酮状态仍存在重大障碍。这些障碍之一是很难过渡到生酮状态。进入酮症最快的内源性途径是通过禁食结合运动耗尽体内的葡萄糖储备。这在身体上和情感上都要求很高，甚至对最有动力和最自律的人来说也极具挑战性。
[0007]此外，过渡到酮症通常伴有低血糖，这在许多人中可导致嗜睡和头晕，导致不舒服的生理和心理状态，通常称为“低碳水化合物流感”。此外，当身体自然进入“节能”模式时，许多人会经历新陈代谢的下调。一些人认为这些过渡的症状可能会持续两到三周。在这一过渡时期，如果受试者食用的膳食或零食中含有的碳水化合物超过限制量，生酮作用就会立即终止，使身体脱离酮症状态。然后身体转换回葡萄糖作为主要燃料，进入酮症的转变必须重新开始。
[0008]如果受试者成功地建立了酮症，维持酮症的行为同样是困难的，如果不是更困难
的话，因为需要维持碳水化合物和蛋白质与脂肪的严格膳食比例。当过渡到生酮状态并维持生酮状态时，正常电解质平衡的破坏会使情况变得更加复杂。肝脏和肌肉中糖原储备的减少和降低降低了机体保持水分的能力，导致排尿更频繁，并相应地，电解质损失更大。此外，由酮症引起的胰岛素水平下降会影响肾脏提取某些电解质的速率，这还会降低体内的电解质水平。电解质失衡的负面影响包括肌肉疼痛、痉挛、抽搐和虚弱、不安、焦虑、经常性头痛、感觉非常口渴、失眠、发热、心悸或心率不齐、消化问题(如痉挛、便秘或腹泻)、精神混乱和注意力不集中、骨骼疾病、关节痛、血压变化、食欲或体重变化、疲劳(包括慢性疲劳综合征)、关节麻木和头晕(特别是突然站起来时)。
[0009]用于促进哺乳动物酮症的一些组合物包括Lowery等人的美国专利公开号2017/0296501中公开的那些，其含有内源性形式的β
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羟基丁酸盐或R
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β
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羟基丁酸盐，而Lowery等人不鼓励使用非内源性对映体或S
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β
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羟基丁酸盐以及R
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和S
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β
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羟基丁酸盐的外消旋混合物。其他的，例如在授予Clarke等人的美国专利号8,642,654中公开的那些，大部分或全部由单一的β
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羟基丁酸酯(3R)
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羟基丁基(3R)
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羟基丁酸盐组成。省略不是β
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羟基丁酸盐的内源形式的对映异构体是基于S
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β
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羟基丁酸盐(又名(3S)
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羟基丁酸盐)是无效的甚至有害的观点。

技术实现思路

[0010]本文公开了外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物和用于增加受试者酮体水平的方法，包括在延长的时间内促进和/或维持受试者的酮症。
[0011]本文公开的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物包含R
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β
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羟基丁酸盐和S
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β
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羟基丁酸盐的外消旋混合物(“R,S
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β
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羟基丁酸盐”)和R
‑
β
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羟基丁酸和S
‑
β
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羟基丁酸的外消旋混合物(“R,S
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β
‑
羟基丁酸”)。R,S
‑
β
‑
羟基丁酸盐的“外消旋混合物”包括对映体等量(50∶50)的R
‑
和S
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β
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羟基丁酸盐。R,S
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羟基丁酸的“外消旋混合物”包括对映体等量(50∶50)的R
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和S
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β
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羟基丁酸。
[0012]R
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β
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羟基丁酸盐是哺乳动物产生的内源性形式，S
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β
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羟基丁酸盐通过外消旋RS
‑
β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物的施用，通过外源性补充进入体内。因此，外消旋RS
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物包括单独的组分，这些组分在体内起不同的作用，但一起提供增强的生酮作用，包括与仅施用R
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β
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羟基丁酸盐化合物相比更高的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于增加受试者体内酮水平的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其包括：β
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羟基丁酸的外消旋混合物，含有50％对映体当量的R
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β
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羟基丁酸和50％对映体当量的S
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β
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羟基丁酸；和β
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羟基丁酸盐的外消旋混合物，含有50％对映体当量的一种或多种R
‑
β
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羟基丁酸盐和50％对映体当量的一种或多种S
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β
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羟基丁酸盐，其中所述β
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羟基丁酸盐选自：R
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β
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羟基丁酸钠；R
‑
β
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羟基丁酸钾；R
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β
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羟基丁酸钙；R
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β
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羟基丁酸镁；S
‑
β
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羟基丁酸钠；S
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β
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羟基丁酸钾；S
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β
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羟基丁酸钙；和S
‑
β
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羟基丁酸镁；其中该组合物为固体和/或粉末形式。2.根据权利要求1所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含以下至少两种：R,S
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β
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羟基丁酸钠的外消旋混合物；R,S
‑
β
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羟基丁酸钾的外消旋混合物；R,S
‑
β
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羟基丁酸钙的外消旋混合物；R,S
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β
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羟基丁酸镁的外消旋混合物。3.根据权利要求1或2所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含75％至99.9％摩尔当量的β
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羟基丁酸盐的外消旋混合物和25％至0.1％摩尔当量的β
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羟基丁酸的外消旋混合物。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含80％至99.7％摩尔当量的β
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羟基丁酸盐的外消旋混合物和20％至0.3％摩尔当量的β
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羟基丁酸的外消旋混合物。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含85％至99.5％摩尔当量的β
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羟基丁酸盐的外消旋混合物和15％至0.5％摩尔当量的β
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羟基丁酸的外消旋混合物。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含90％至99％摩尔当量的β
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羟基丁酸盐的外消旋混合物和10％至1％摩尔当量的β
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羟基丁酸的外消旋混合物。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其进一步包含至少一种具有少于6个碳的短链脂肪酸，或至少一种短链脂肪酸的单、二或三甘油酯。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其进一步包含至少一种中链脂肪酸，所述中链脂肪酸具有6
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12个碳，例如8
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10个碳，或所述至少一种中链脂肪酸的单、二或三甘油酯。
9.根据权利要求1
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8中任一项所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其进一步包含以下至少一种：用于增加脂肪分解和/或脂肪氧化的脂肪燃烧剂补充剂；或者用于提高认知能力、警觉性和/或情绪的益智补充剂。10.根据权利要求9所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其中所述一种或多种脂肪燃烧剂补充剂选自由如下组成的组：绿茶、绿茶提取物、分离的绿茶儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、绿咖啡提取物、共轭亚油酸(CLA)、十四烷基硫代乙酸(TTA)、毛喉鞘蕊花、育亨宾、萝芙素、辣椒素、覆盆子酮、4
‑
(4
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羟基苯基)丁
‑2‑
酮、对羟基苯丙酮、麻黄碱、辛弗林、章鱼胺、1，3
‑
二甲基戊基胺、去甲乌药碱、岩藻黄质、乙酰胆碱调节剂和/或腺苷受体拮抗剂、咖啡因、尼古丁、古柯叶衍生物、熊果酸、克伦特罗、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、大麦碱、托莫西汀、7
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氧代脱氢表雄酮、三碘甲状腺原氨酸及其组合。11.根据权利要求9或10所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物，其中所述一种或多种益智化合物选自由如下组成的组：酪氨酸、L
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DOPA、色氨酸、5
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羟基色氨酸、西坦类、吡拉西坦、奥拉西坦、阿尼拉西坦、L
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茶氨酸、D
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丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、托卡朋、尿苷、长春西汀、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、大麦碱、托莫西汀、人参、银杏、红景天、远志、巴西榥榥木、加州罂粟、旋花科田旋花、积雪草、土丁桂、假马齿苋、淫羊藿、南非醉茄草药、环磷酸腺苷(cAMP)调节剂、福司可林、尼古丁、咖啡因、安非他明、古柯叶衍生物、胆碱能化合物、乙酰胆碱调节剂、石杉碱甲、二甲氨基乙醇、胆碱、α
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甘油磷酸胆碱及其组合。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的外消旋R,S
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β
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羟基丁酸盐混合盐

【专利技术属性】
技术研发人员：盖瑞，
申请(专利权)人：阿克塞斯全球科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：