富含R-对映体的非外消旋β-羟基丁酸根化合物和组合物以及使用方法技术

生酮组合物，其包含富含R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】富含R
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对映体的非外消旋
β
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羟基丁酸根化合物和组合物以及使用方法
[0001]背景
1.

[0002]本文中公开了富含β
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羟基丁酸根的R
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对映体的混合的非外消旋β
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羟基丁酸根化合物、其盐、酸和酯以及组合物，以及在对象中产生升高的酮体血液水平的用途。
[0003]2.相关技术
[0004]在禁食、极端运动和/或低碳水化合物消耗期间，体内葡萄糖和糖原储备被迅速利用并且可变得快速耗竭。当葡萄糖储备变得耗竭时，未能补充葡萄糖储备导致身体代谢转移至产生和利用酮体来得到能量(“酮症(ketosis)”)。酮体可被身体的细胞用作燃料来满足身体包括脑和心脏的能量需求。例如，在长期禁食期间，血酮水平可提高至2至3mmol/L或更多。通常理解的是，当血酮升高超过0.5mmol/L时，心脏、脑和外周组织使用酮体(例如，β
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羟基丁酸根和乙酰乙酸)作为主要燃料来源。这种情况称为酮症。血液水平为1.0mmol/L至3.0mmol/L时，这种情况称为“营养酮症”。
[0005]在过渡到酮症时，或者换句话说，在肝的生酮代谢期间，身体使用饮食的和身体的脂肪作为主要能量来源。因此，一旦发生酮症，可通过控制饮食的脂肪摄入以及维持低碳水化合物摄入和血液水平来维持酮症，从而导致身体脂肪的流失。
[0006]在酮症期间，身体处于生酮作用中并且基本上燃烧脂肪用于其主要燃料。身体将脂肪分解为脂肪酸和甘油，并将脂肪酸转化为乙酰CoA分子，然后其最终在肝中通过生酮作用转化为水溶性酮体beta
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羟基丁酸根(即“β
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羟基丁酸根”或“BHB”)、乙酰乙酸(也称为乙酰丙酮)和丙酮。β
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羟基丁酸根和乙酰乙酸是被身体用于能量的主要酮体，而丙酮作为生酮作用的副产物被除去和排出。
[0007]酮体的代谢与数种有益作用相关，包括抗惊厥作用、脑代谢增强、神经保护、肌肉保留(muscle sparing)特性以及认知和身体性能改善。基于科学的细胞代谢效力的改善，通过酮补充管理，可有益地影响身体、认知健康和心理健康，并且针对常见的可避免疾病(例如肥胖症、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病和癌症)对健康具有长期影响。
[0008]尽管追求生酮饮食或生活方式并维持营养酮症状态的许多健康优势，但追求和维持生酮状态仍存在重大障碍。这些障碍之一是难以过渡到生酮状态。通过使身体中的葡萄糖储备耗竭来进入酮症的最快内源性方法是通过禁食组合运动。这是身体上和情感上的要求，并且甚至对于最有动力和最自律的人来说是极具挑战的。
[0009]另外，过渡到酮症通常伴随着低血糖，这在许多人中可导致嗜睡和头晕，导致不舒服的生理和精神状态，通常称为“低碳水化合物流感(low
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carb flu)”。另外，当身体自然进入“节能”模式时，许多人经历其代谢的下调。一些人认为这些过渡症状可持续长达两至三周。在该过渡时期期间，如果对象食用了含有超过限制量的碳水化合物的膳食或零食，则生酮作用立即终止，身体退出其酮症状态，由于身体转移回到利用葡萄糖用于其主要燃料，并且向酮症的过渡必须重新开始。
[0010]如果对象成功建立酮症，则维持酮症的行为同样是困难的(如果不是更困难的话)，因为需要维持碳水化合物和蛋白质与脂肪的严格饮食比例。通常发生在当过渡到生酮状态并维持生酮状态时的正常电解质平衡的破坏使得其进一步复杂化。肝和肌肉中糖原储备的耗竭和降低使身体保持水分的能力降低，导致更频繁的排尿，并相应地，电解质流失更大。此外，由酮症引起的胰岛素水平下降影响肾提取某些电解质的速率，进而降低体内的电解质水平。电解质失衡的负面影响包括肌肉疼痛、痉挛、抽搐和虚弱、不安、焦虑、频繁头痛、感觉非常口渴、失眠、发热、心悸或心律不齐、消化问题(例如痉挛、便秘或腹泻)、意识错乱和注意力不集中、骨病症、关节痛、血压变化、食欲或体重变化、疲劳(包括慢性疲劳综合征)、关节麻木和头晕(特别是当突然站起来时)。
[0011]用于在哺乳动物中促进酮症的一些组合物包含β
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羟基丁酸根(RS
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β
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羟基丁酸根或DL
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β
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羟基丁酸根)的外消旋混合物。其他组合物，例如在Lowery et al.的美国专利公开No.2017/0296501中公开的那些，包含内源性形式的β
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羟基丁酸根或R
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β
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羟基丁酸根，而Lowery et al.不鼓励使用非内源性对映体或S
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β
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羟基丁酸根。其他的，例如在Clarke et al.的美国专利No.8,642,654中公开的那些，主要或全部由单一的β
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羟基丁酸酯(3R)
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羟丁基(3R)
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羟基丁酸酯组成。其他对映体，例如(3R)
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羟丁基(3S)
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羟基丁酸酯、(3S)
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羟丁基(3R)
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羟基丁酸酯和(3S)
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羟丁基(3S)
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羟基丁酸酯，大多或全部忽略。忽略不是β
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羟基丁酸根的内源性形式的对映体是基于S
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β
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羟基丁酸根(又名(3S)
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羟基丁酸根)是无效的或者甚至有害的观点。
[0012]专利技术概述
[0013]本文中公开了用于在对象中提高酮体水平(包括在对象中促进和/或维持酮症)的生酮组合物和方法。示例组合物包含R
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β
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羟基丁酸根和S
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β
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羟基丁酸根的非外消旋混合物，其中相对于S
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β
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羟基丁酸根对映体，非外消旋混合物富含R
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β
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羟基丁酸根对映体，例如按对映体当量计50.5％至99.5％的R
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β
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羟基丁酸根对映体和按对映体当量计49.5％至0.5％的S
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β
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羟基丁酸根对映体。
[0014]与外消旋混合物相比，R
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β
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羟基丁酸根和S
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β
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羟基丁酸根的非外消旋混合物包含比S
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β
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羟基丁酸根对映体(即，小于50％且大于0％)更多的R
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β
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羟基丁酸根对映体(即，大于50％且小于100％)(由哺乳动物产生的内源性形式)，以提供更大和/或更快的生酮作用。因为R
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13
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羟基丁酸根对映体是由哺乳动物在酮症期间内源性产生的，所以向对象施用R...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于向对象施用酮体的组合物，其包含：R
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β
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羟基丁酸根和S
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β
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羟基丁酸根的非外消旋混合物，所述非外消旋混合物包含按对映体当量计大于50％且小于100％的R
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β
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羟基丁酸根和按对映体当量计小于50％且大于0％的S
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β
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羟基丁酸根，其中R
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β
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羟基丁酸根和S
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β
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羟基丁酸根的所述非外消旋混合物包含：至少一种R
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β
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羟基丁酸盐；至少一种S
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β
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羟基丁酸盐；以及R
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β
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羟基丁酸或S
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β
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羟基丁酸中的至少一种，并且其中所述组合物是粉末。2.权利要求1所述的组合物，其中所述非外消旋混合物包含按对映体当量计50.5％至99.5％的R
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β
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羟基丁酸根和按对映体当量计49.5％至0.5％的S
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β
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羟基丁酸根。3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述非外消旋混合物包含按对映体当量计51％至99％的R
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β
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羟基丁酸根和按对映体当量计49％至1％的S
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β
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羟基丁酸根。4.权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述非外消旋混合物包含按对映体当量计52％至98％的R
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β
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羟基丁酸根和按对映体当量计48％至2％的S
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β
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羟基丁酸根。5.权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述非外消旋混合物包含按对映体当量计53％至97％的R
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β
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羟基丁酸根和按对映体当量计47％至3％的S
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β
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羟基丁酸根。6.权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述非外消旋混合物包含按摩尔当量计90％至99.9％的组合的R
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β
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羟基丁酸盐和S
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β
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羟基丁酸盐以及按摩尔当量计10％至0.1％的R
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β
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羟基丁酸和/或S
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β
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羟基丁酸。7.权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述非外消旋混合物包含按摩尔当量计94％至99.5％的组合的R
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β
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羟基丁酸盐和S
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β
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羟基丁酸盐以及按摩尔当量计6％至0.5％的R
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β
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羟基丁酸和/或S
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β
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羟基丁酸。8.权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述非外消旋混合物包含按摩尔当量计96％至99％的组合的R
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β
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羟基丁酸盐和S
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β
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羟基丁酸盐以及按摩尔当量计4％至1％的R
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β
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羟基丁酸和/或S
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β
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羟基丁酸。9.权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述非外消旋混合物包含R
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β
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羟基丁酸根和/或S
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β
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羟基丁酸根的至少一种锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或氨基酸盐。10.权利要求1至9中任一项所述的组合物，其还包含具有少于6个碳的至少一种短链脂肪酸，或者所述至少一种短链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。11.权利要求1至10中任一项所述的组合物，其还包含选自以下的至少一种补充剂：维生素、矿物质、益智药和草药补充剂。12.用于向对象施用酮体的组合物，其包含：R
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β
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羟基丁酸根和S
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β
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羟基丁酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖瑞，
申请(专利权)人：阿克塞斯全球科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：