对映纯的R-β-羟基丁酸混合盐-酸组合物制造技术

生酮R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对映纯的R
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β
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羟基丁酸混合盐
‑
酸组合物
1.

[0001]本文公开了R
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β
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羟基丁酸化合物、盐、酸以及组合物和使用方法。
2.
技术介绍

[0002]在禁食、剧烈运动和/或低碳水化合物消耗期间，体内储存的葡萄糖和糖原被迅速使用并且可快速耗尽。当葡萄糖储备耗尽时却未能补充葡萄糖会导致身体代谢转变为通过产生和使用酮体来获取能量(“酮症”)。酮体可以被身体的细胞用作燃料来满足身体的能量需求，包括脑和心脏。例如，在长时间禁食期间，血酮水平可提高到2
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3mmol/L或更高。通常认为，当血酮浓度超过0.5mmol/L时，心脏、脑和外周组织会使用酮体(例如，β
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羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯)作为主要燃料来源。这种状况被称为酮症。血液浓度在1.0mmol/L和3.0mmol/L之间时，这种状况称为“营养性酮症”。
[0003]在转变为酮症时，或者换言之，在肝脏中的生酮代谢期间，身体将饮食的和身体的脂肪用作主要能源。因此，一旦发生酮症，其可以通过控制饮食的脂肪摄入，保持低碳水化合物摄入和血液水平来维持酮症，从而诱导体脂减少。
[0004]在酮症期间，身体处于生酮状态并且基本上燃烧脂肪作为其主要燃料。身体将脂肪分解为脂肪酸和甘油，并将脂肪酸转化为乙酰辅酶A分子，然后其通过生酮作用最终转化为水溶性酮体β
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羟基丁酸(即“β
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羟基丁酸”或“BHB”)、乙酰乙酸(也称为乙酰丙酮)和肝脏中的丙酮。β
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羟基丁酸和乙酰乙酸是身体用来获取能量的主要酮体，而丙酮则作为生酮作用的副产物被除去和排出。
[0005]酮体的代谢与多种有益效果相关，包括抗惊厥作用、脑代谢增强、神经保护、肌肉保留特性以及认知和身体机能改善。通过补充酮进行管理，以科学为基础的细胞代谢效率的改善可以对身体健康、认知健康和心理健康产生有益影响，并对与常见的可避免的疾病(例如肥胖、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病和癌症)有关的健康产生长期影响。
[0006]尽管追求生酮饮食或生活方式并维持营养性酮症状态有许多健康优势，但在追求和维持生酮状态上仍然存在显著障碍。这些障碍之一是难以过渡到生酮状态。通过耗尽体内葡萄糖储备进入酮症的最快的内源性方法是禁食与运动相结合。这对身体和情绪都有要求，且即使对于最有动力和最有纪律的人来说也是极具挑战性的。
[0007]此外，向酮症的转变通常伴随着低血糖，这可能导致许多人嗜睡和头晕，引起通常被称为“低碳水化合物流感(low
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carb flu)”的不适的生理和精神状态。此外，随着身体自然进入“节能”模式，许多人的新陈代谢会下降。一些人认为这些短暂的症状可能会持续两到三周。在此过渡期间，如果对象食用含有超过限制量的碳水化合物的正餐或零食，则生酮作用立即终止，身体退出其酮症状态，这是因为身体转回利用葡萄糖作为其主要燃料，而向酮症的转变必须重新开始。
[0008]如果对象成功建立酮症，则维持酮症的行为同样困难(如果不是更困难的话)，因为需要维持碳水化合物和蛋白质与脂肪的严格饮食比例。在过渡到和维持生酮状态时经常发生的正常电解质平衡的破坏会使情况变得更加复杂。消耗和降低肝脏和肌肉中的糖原储
备会降低身体保留水分的能力，导致更频繁的排尿，从而导致更多的电解质流失。此外，由酮症引起的胰岛素水平下降会影响肾脏提取某些电解质的速度，从而进一步降低体内电解质水平。电解质失衡的负面影响包括肌肉酸痛、痉挛、抽搐和虚弱、烦躁不安、焦虑、经常头痛、口渴、失眠、发热、心悸或心律不齐、消化问题如痛性痉挛、便秘或腹泻、精神错乱和注意力不集中、骨骼疾病、关节疼痛、血压变化、食欲或体重变化、疲劳(包括慢性疲劳综合征)、关节麻木和头晕(尤其是突然站立时)。
[0009]一些用于促进哺乳动物酮症的组合物包括β
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羟基丁酸(RS
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β
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羟基丁酸或DL
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β
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羟基丁酸)的外消旋混合物。US 2017/0296501和EP 1755743公开了R
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β
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羟基丁酸盐、酯和低聚物的用途。US 8,642,654公开了β
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羟基丁酸酯：(3R)
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羟基丁基(3R)
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羟基丁酸酯的用途。US 2018/0057846公开了部分缓冲的β
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羟基丁酸酯游离酸，其中酸是主要成分(参见第[0027]段，公开了51
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99％的游离酸、1
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25％的酮盐、
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10％的1,3
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丁二醇，和1
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49％的酮酯)。US 2018/0055797公开了不含游离酸的β
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羟基丁酸盐组合物。US 2018/0021274中酸和盐组分的范围非常宽，在较窄范围中酸是主要组分或主要的少数组分(例如，以摩尔计至少30％的酸)。

技术实现思路

[0010]本文公开了对映纯的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物和使用方法。R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物可用于控制对象的酮体水平，包括在一段较长的时间内促进和/或维持对象的酮症。
[0011]R
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β
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羟基丁酸对映异构体是由哺乳动物在酮症期间内源性产生的。因此，给予对象的对映纯的R
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β
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羟基丁酸可以立即被身体利用，例如用于产生能量(例如，作为葡萄糖的替代能源)。
[0012]R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物包括一定量的游离R
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β
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羟基丁酸与一种或更多种R
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β
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羟基丁酸盐组合。这提供了与快速吸收相结合的优化的或可接受的电解质负荷，特别是当向对象施用较高量的组合物时。与在没有游离R
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β
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羟基丁酸的情况下施用的R
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β
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羟基丁酸盐和/或酯相比，这提供了更大和/或更快的生酮作用。
[0013]将R
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β
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羟基丁酸与一种或更多种R
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β
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羟基丁酸盐组合是非常有益的，因为它降低电解质负荷、提高吸收率、改善味道、有助于更简便的配制，并降低了添加柠檬酸或其他食用酸以获得具有中性或酸性pH的组合物的需要。
[0014]在一些实施方案中，本文公开的组合物可用于提高对象酮体水平的方法中，包括促进和/或维持对象酮症，包括向有此需要的对象施用营养上或药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于提高对象酮水平的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物，其包含：对映纯的R
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β
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羟基丁酸；和一种或更多种对映纯的R
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β
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羟基丁酸盐，其选自：对映纯的R
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β
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羟基丁酸钠；对映纯的R
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β
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羟基丁酸钾；对映纯的R
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β
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羟基丁酸钙；和对映纯的R
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β
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羟基丁酸镁；其中所述组合物为固体和/或粉末形式。2.根据权利要求1所述的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含以下中的至少两种：对映纯的R
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β
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羟基丁酸钠；对映纯的R
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β
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羟基丁酸钾；对映纯的R
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β
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羟基丁酸钙；或者对映纯的R
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β
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羟基丁酸镁。3.根据权利要求1或2所述的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含以下中的至少三种：对映纯的R
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β
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羟基丁酸钠；对映纯的R
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β
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羟基丁酸钾；对映纯的R
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β
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羟基丁酸钙；或者对映纯的R
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β
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羟基丁酸镁。4.根据权利要求1至3中任一项所述的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含：对映纯的R
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β
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羟基丁酸钠；对映纯的R
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β
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羟基丁酸钾；对映纯的R
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β
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羟基丁酸钙；和对映纯的R
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β
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羟基丁酸镁。5.根据权利要求1至4中任一项所述的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含75％至99.975％摩尔当量的总对映纯R
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β
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羟基丁酸盐和25％至0.025％摩尔当量的对映纯R
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β
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羟基丁酸。6.根据权利要求1至5中任一项所述的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含80％至99.95％摩尔当量的总对映纯的R
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β
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羟基丁酸盐和20％至0.05％摩尔当量的对映纯R
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β
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羟基丁酸。7.根据权利要求1至6中任一项所述的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含85％至99.925％摩尔当量的总对映纯的R
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β
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羟基丁酸盐和15％至0.075％摩尔当量的对映纯R
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β
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羟基丁酸。8.根据权利要求1至5中任一项所述的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物，其中所述组合物包含99.60％至99.975％摩尔当量的总对映纯的R
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β
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羟基丁酸盐和0.40％至0.025％摩尔当量的对映纯R
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β
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羟基丁酸。9.根据权利要求1至8中任一项所述的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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酸组合物，其还包含至少
一种具有少于6个碳的短链脂肪酸，或所述至少一种短链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。10.根据权利要求1至9中任一项所述的R
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β
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羟基丁酸混合盐
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【专利技术属性】
技术研发人员：盖瑞，
申请(专利权)人：阿克塞斯全球科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：