用于经口递送酮体的β-羟基丁酸组合物和方法技术

用于经口递送的β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于经口递送酮体的
β
‑
羟基丁酸组合物和方法

技术介绍
1.

[0001]本专利技术涉及含有β
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羟基丁酸的水性饮品、液体和粉末饮品添加剂以及液体和粉末食品添加剂，以及用于向有此需要的对象递送外源性酮体的方法。
[0002]2.相关技术
[0003]在禁食、极端运动和/或低碳水化合物消耗时期，体内葡萄糖和糖原储备被迅速利用并且可能会快速耗竭。随着葡萄糖储备被耗竭，身体代谢转向产生酮体以获得能量。酮体可以被身体细胞用作燃料来满足身体的能量需要。例如，在长期禁食期间，血酮水平可提高至2至3mmol/L或更高。通常理解的是，当血酮升高超过0.5mmol/L时，心脏、脑和外周组织使用酮体(例如，β
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羟基丁酸根和乙酰乙酸根)作为主要燃料来源。这种情况被称为“酮症”。在1.0mmol/L至3.0mmol/L下，这种状况被称为“营养酮症”。
[0004]在转变为酮症之后，即在肝中的生酮代谢期间，身体使用饮食脂肪和身体脂肪作为主要能量来源。因此，当处于酮症时，人们可通过控制饮食脂肪摄入和维持低碳水化合物摄入和血液水平来维持酮症，从而诱导身体脂肪的流失。
[0005]当处于酮症时，身体处于生酮作用中并且基本上燃烧脂肪用于其主要燃料。身体将脂肪分解成脂肪酸和甘油，并将脂肪酸转化成乙酰CoA分子，乙酰CoA分子在肝中通过生酮作用转化成水溶性酮体β
‑
羟基丁酸根(“β
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羟基丁酸盐”或“β
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羟基丁酸酯”)、乙酰乙酸根和丙酮。β
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羟基丁酸根和乙酰乙酸根被身体用作能量，而丙酮作为生酮作用的副产物被去除。
[0006]酮体的代谢与数种代谢功能的改善(例如抗惊厥作用、脑代谢增强、神经保护、肌肉保护特性、认知和身体表现改善以及表观遗传学效应(积极或有益的基因表达))相关。通过酮补充来管理的基于科学的细胞代谢效力的改善，可对身体、认知健康和心理健康产生有益的影响，并针对常见的可避免疾病(例如肥胖症、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病和癌症)对健康产生长期影响。
[0007]酮体最常作为盐或酯施用。酮盐通常是安全的，但当过量消耗时可引入过量的电解质。酮酯不提供电解质，但在其用作酮体之前必须水解。酮酯的缺点是其会有令人不快的味道，并且在水解时会将醇引入到体内。
[0008]β
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羟基丁酸根和乙酰乙酸根的游离酸形式使用地不那么频繁。报道了外消旋β
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羟基丁酸溶液已经静脉内施用。当静脉内递送酮体酸时需要稀释溶液以防止低pH值和等张不足的负面影响。例如，1mmol/L的β
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羟基丁酸溶液仅含有0.0104％w/v的酮体。这样的溶液对于酮体的经口递送是无用的，因为其必须消耗大约10升才能获得1克酮体。
[0009]一些人提出酮体作为部分缓冲的酸组合物经口递送。例如美国公开No.2018/0057846(Llosa等人)公开了包含部分缓冲的对映体纯的D
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β
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羟基丁酸组合物或富含D
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β
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羟基丁酸组合物的溶液，其具有多至至多99％的游离酸和至少1％的酮盐。Llosa等人进一步教导了，“由于急性酸中毒或胃肠(GI)不适的可能性，以治疗剂量的上限使用纯的游离酸
形式的β
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HB被认为是不期望的”，并且“β
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羟基在低pH值存在下是不稳定的”(第[0035]段)。美国公开No.US 2018/0021274(Arnold等人)公开了含有以这样的比率的β
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羟基丁酸和β
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羟基丁酸盐的组合物，所述比率高至“约125份游离酸/约7份盐”(第[0019]段)，这相当于高至约94.7重量％游离酸浓度和至少约5.3重量％的盐浓度。

技术实现思路

[0010]意外地发现，不含或基本上不含β
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羟基丁酸盐的用于经口递送的水性β
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羟基丁酸组合物在以充分稀释的形式消耗时，可在不引起急性酸中毒或胃肠(GI)不适的情况下有效地快速升高血酮水平。在不存在显著量的含有碱金属离子或碱土金属离子的β
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羟基丁酸盐的情况下，β
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羟基丁酸水溶液可以在不显著改变电解质平衡的情况下递送外源性酮体。通过提供浓度在特定范围内的水性β
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羟基丁酸，可以维持β
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羟基丁酸的稳定性并防止自酯化和沉淀。
[0011]在一些实施方案中，β
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羟基丁酸水溶液可具有经充分稀释的浓度，使得约4盎司(约120m1)至约16盎司(约475m1)的体积可以在不伤害胃或引起明显的酸中毒的情况下递送在约0.5克至约25克的范围内的酮体量。例如，稀释的β
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羟基丁酸水溶液可以具有在约0.4％w/v至约6％w/v的范围内的β
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羟基丁酸浓度。尽管β
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羟基丁酸水溶液pH值为约3.5至4，呈中等酸性，但当用足够的水稀释时，水本身充当伪(pseudo)缓冲剂，抵消了经口摄入时酸的如果不这样处理将很严酷的作用。
[0012]在一些实施方案中，β
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羟基丁酸水溶液可作为浓缩物提供，以供使用者(例如用水、汁、饮品、能量弹(energy shot)或其他水性组合物)随后稀释至在约0.4％w/v至约6％w/v范围内的浓度。浓缩溶液可包含在约6％w/v至约60％w/v范围内的β
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羟基丁酸，并随后由使用者如期望地稀释，例如用水、汁、饮品或其他水性组合物如期望地稀释约2至约30倍。优选地，β
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羟基丁酸水溶液不会如此浓缩：导致自聚合和并形成大量沉淀，但是应该理解的是，当与足够的水一起消耗时，这样的聚合沉淀是无害的，但是缺乏单体形式的β
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羟基丁酸的效力。
[0013]在一些实施方案中，可通过将粉末或其他固体形式的β
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羟基丁酸与水、饮品、饮料、酱、凝胶或其他液体或半液体饮品、能量产品或食品组合来制备浓缩或稀释的β
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羟基丁酸溶液。当由使用者制备β
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羟基丁酸溶液、饮品、酱或凝胶时，β
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羟基丁酸的粉末或其他固体形式可以被矫味，并且可包含其他添加剂，例如稳定剂、维生素、矿物质、兴奋剂、益智药、血管扩张药、大麻素、氨基酸等中的一种或更多种。该粉末可以以单独的预剂量包、袋、片剂或胶囊剂提供，或者可以以药盒提供，该药盒具有配置为测量出预定剂量或其部分的测量装置。代表单一剂量的多个(例如2或3个)可溶解片剂可以一起包装在包、袋或其他容器中。在一些实施方案中，当添加至水中时，可溶解的片剂可以是泡腾的和起泡的。在泡腾片剂的情况下，可期望包含一定量的可食用酸(例如柠檬酸或苹果酸)以及碳酸氢盐或碳酸盐，以提供所期望的泡腾作用，但在溶于水之后提供少于1％的总β...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.水性β
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羟基丁酸组合物，其用于经口递送以在对象中提高血酮水平，其包含：水；和β
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羟基丁酸，其中所述组合物不含或基本不含β
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羟基丁酸盐，使得含有的β
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羟基丁酸盐按β
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羟基丁酸和任何β
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羟基丁酸盐的总重量计小于1％。2.权利要求1所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中所述组合物是稀释溶液，其中所述β
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羟基丁酸的浓度为约0.4％w/v至约6％w/v。3.权利要求2所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中所述β
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羟基丁酸的浓度为约0.6％w/v至约5.5％w/v、或约0.9％w/v至约5％w/v、或约1.2％w/v至约4.5％w/v、或约1.5％w/v至约4％w/v。4.权利要求1至3中任一项所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中约4盎司(约120rnl)至约16盎司(约475ml)的所述组合物提供约0.5克至约25克的β
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羟基丁酸根。5.权利要求4所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中约4盎司(约120ml)至约16盎司(约475m1)的所述组合物提供约0.75克至约20克、或约1克至约15克、或约1.5克至约12克、或约2克至约10克、0.5克至约25克的β
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羟基丁酸根。6.权利要求1至5中任一项所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中所述组合物是浓缩溶液，其中所述β
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羟基丁酸的浓度为约6％w/v至约60％w/v。7.权利要求6所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中所述β
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羟基丁酸的浓度为约8％w/v至约55％w/v、或约10％w/v至约50％w/v、或约12.5％w/v至约45％w/v、或约15％w/v至约40％w/v。8.权利要求1至7中任一项所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中所述组合物含有的β
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羟基丁酸盐按所述β
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羟基丁酸和任何β
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羟基丁酸盐的总重量计小于0.9％、或小于0.8％、或小于0.7％、或小于0.6％、或小于0.5％、或小于0.4％、或小于0.3％、或小于0.2％、或小于0.1％。9.权利要求1至8中任一项所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中所述β
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羟基丁酸是富含R
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β
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羟基丁酸的非外消旋混合物，并且含有按对映体当量计大于50％且小于100％的R
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β
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羟基丁酸和按对映体当量计小于50％且大于0％的S
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β
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羟基丁酸。10.权利要求1至9中任一项所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中所述β
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羟基丁酸是富含S
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β
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羟基丁酸的非外消旋混合物，并且含有按对映体当量计大于50％且小于100％的S
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β
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羟基丁酸和按对映体当量计小于50％且大于0％的R
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β
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羟基丁酸。11.权利要求1至10中任一项所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中所述β
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羟基丁酸是含有按对映体当量计50％的R
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β
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羟基丁酸和按对映体当量计50％的S
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β
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羟基丁酸的外消旋混合物。12.权利要求1至11中任一项所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中所述β
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羟基丁酸是对映体纯的S
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β
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羟基丁酸，并且含有按对映体当量计100％的S
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β
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羟基丁酸和按对映体当量计0％的R
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β
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羟基丁酸。13.权利要求1至12中任一项所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其中所述β
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羟基丁酸是对映体纯的R
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β
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羟基丁酸，并且含有按对映体当量计100％的R
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β
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羟基丁酸和按对映体当量计0％的S
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β
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羟基丁酸。
14.权利要求1至13中任一项所述的水性β
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羟基丁酸组合物，其还包含选自以下的至少一种添加剂：乙酰乙酸、1，3
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖瑞，
申请(专利权)人：阿克塞斯全球科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：