IL-17A调节剂制造技术

本发明专利技术涉及作为IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL
‑
17A调节剂
引言
[0001]本专利技术涉及治疗化合物。更具体地，本专利技术涉及作为IL
‑
17A活性的调节剂的化合物。本专利技术还涉及制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗与IL
‑
17A活性相关的疾病或障碍中的用途。

技术介绍

[0002]白细胞介素
‑
17细胞因子家族由六个成员(称为IL
‑
17A至IL
‑
17F)组成，其中IL
‑
17A(还称为CTLA
‑
8)是辅助性T细胞
‑
17(Th17)细胞谱系的初级效应细胞因子。
[0003]IL
‑
17A是34
‑
38kDa的可变糖基化的、二硫化物连接的同二聚体糖蛋白，其与最接近的家族成员IL
‑
17F具有大约50％同源性，IL
‑
17A和IL
‑
17F均可分泌为同二聚体或异二聚体IL
‑
17AF[K.F.Geoghegan等人,Protein Expression and Purification 2013,87,27
‑
34；J.K.Kolls和A.Lind
é
n/Immunity 2004,21,467
‑
476]。
[0004]响应于细胞因子(如IL
‑
6、转化生长因子β(TGF
‑
β)、IL
‑
23、STAT3和RORγt)，幼稚CD4+T细胞被激活导致它们分化为TH17细胞并且导致如IL
‑
17A等促炎介质的表达。此外，来自固有和适应性免疫系统的各种细胞类型已被鉴定为IL
‑
17A的来源。这些细胞类型包括肥大细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞、NKT细胞、CD8+T细胞、δγT细胞、巨噬细胞和3型固有淋巴样细胞[D.J.Cua和C.M.Tato,Nat Rev Immunol 2010,10,479
‑
489；W.Jin和C.Dong,Emerging Microbes&Infections 2013,2,e60]。
[0005]细胞因子IL
‑
17A、IL
‑
17F和IL
‑
17AF与常见异聚体受体复合物IL
‑
17RA和IL
‑
17RC结合，但以不同的亲和力结合，并且虽然已报告各种细胞类型表达IL
‑
17RA亚基，但是对IL
‑
17A的最高应答来自上皮细胞、内皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞[T.A.Moseley等人/Cytokine Growth Factor Reviews.2003,14,155
‑
174；S.L.Gaffen/Nature Rev Immunol 2009,9,556
‑
567；R.M.Onishi和S.L.Gaffen/Immunology 2010,129,311
‑
321]。
[0006]IL
‑
17A与其受体的结合激活各种信号转导途径，如核因子(NF)
‑
κB、磷酸肌醇3
‑
激酶(PI3K)、激活蛋白(AP1)、CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，这些途径导致促炎性基因表达和各种促炎性细胞因子(包括IL
‑
1β、IL
‑
6、IL
‑
8、TNFα、G
‑
CSF、PGE2和IFN
‑
γ)以及许多趋化因子和其他效应物的分泌[S.L.Gaffen,Arthritis Research&Therapy 2004,6,240
‑
247；S.L.Gaffe,Nature Rev Immunol 2009,9,556
‑
567；R.M.Onishi和S.L.Gaffen,Immunology 2010,129,311
‑
321]。将固有免疫系统的细胞吸引至炎症位点并激活完成了炎症环的诱导，该诱导还可以是与其他细胞因子(TNFα、IFN
‑
γ和IL
‑
1β)协作介导的[S.L.Gaffen,Arthritis Research&Therapy 2004,6,240
‑
247]。
[0007]这些IL
‑
17介导的生物学过程已牵涉于许多具有免疫组分的人疾病的病理或自身免疫性病理中，如银屑病、强直性脊柱炎、中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、湿疹、附着点炎相关关节炎、哮喘(包括重度哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、肺纤维化、溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎、接触性皮炎、皮肌炎、心肌炎、葡萄膜炎、眼球突出症、自身免疫性甲状腺炎、阴茎痰核、乳糜泻、胆囊疾病、藏毛病、腹膜炎、多发性硬化、吉兰
‑
巴
雷综合征、肠易激综合征、炎性肠病、卡斯尔曼病、盆腔炎性疾病、全身发作型幼年型特发性关节炎(JIA)、类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎、移植物抗宿主病、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、血管炎、胰岛素依赖型I型糖尿病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性脂性渐进性坏死、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、丘疹脓疱性玫瑰痤疮、扁平苔藓、包括如心肌梗塞等缺血性疾病和动脉粥样硬化在内的心脏疾病、血管内凝血、骨吸收、骨质疏松症、牙周炎、胃酸过少、疼痛(特别是与炎症相关的疼痛)，以及还有癌症(Bartlett,HS；Million,RP(2015)Nat.Rev.Drug Discovery 14:11
‑
12；Santibanez,JF；Bjelica,S(2018)Recent Pat Anticancer Drug Discov.13(2):133
‑
144)。此外，由于神经炎症在神经变性中新的作用，IL
‑
17还牵涉于如阿尔茨海默病(Cristiano等人(2019)Br J Pharmacol.176(18):3544
‑
3557)和帕金森病(Storelli等人,(2019)Front Neurol.24；10:13)等神经变性障碍的进程中。此外，由于IL
‑
17A在宿主防御中的关键调节作用，相关病理病症还包括病毒、细菌、真菌和寄生虫感染。还观察到了在进入重症监护室时IL
‑
17的血清水平与脓毒症的发生之间的关联，这表明增加的IL
‑
17可增加脓毒性并发症和感染相关内毒素休克的易感性[Ahmed等人,Eur J Trauma E本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物其中：X1、X2、X3和X4各自独立地是CR5或N；Y是芳基或杂芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3亚烷基
‑
C1‑4烷氧基、C1‑3亚烷基
‑
N(C1‑3烷基)2和C1‑4卤代烷基；并且其中当Y是5或6元杂芳基环时，所述环任选地与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3亚烷基
‑
C1‑4烷氧基、C1‑3亚烷基
‑
N(C1‑3烷基)2和C1‑4卤代烷基；R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成4至10元环烷基环，其中所述环烷基环：a.任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；以及b.任选地螺接至一个或多个独立地选择的C3‑5环烷基；R3是氢、氟或C1‑4烷基；R4是：(A)5至10元杂芳基、C3‑7环烷基或3至12元杂环基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基，其中所述C3‑7环烷基和杂环基取代基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和CO2R
10
；(B)任选地被羟基、卤基、C1‑4烷氧基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9或CO2R
10
取代的C1‑6烷基；(C)5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基；(D)5或6元环烷基或5或6元杂环基环，所述环与苯基或5至6元杂芳基环稠合，这些环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基；或(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基；R5是氢、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基或氰基；R
11
是羟基、卤基、C1‑4烷氧基、氰基、NR
12
R
13
、C(O)R
14
、芳基或杂芳基；R
14
是羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或NR
15
R
16
；
R6、R7、R8、R9、R
10
、R
12
和R
13
独立地选自氢和C1‑4烷基；R
15
和R
16
独立地选自氢和C1‑4烷基；或R
15
和R
16
连同它们所附接的氮原子一起形成3至7元杂环基环，所述环任选地含有另外的选自O、S和N的杂原子并且任选地被C1‑4烷基取代；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：其中X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3和R4是如权利要求1中所定义的；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N。4.根据权利要求3所述的化合物，其中X1是N并且X2、X3和X4是CH。5.根据权利要求3所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4全部是CH。6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的两个是CR5，并且两个是N；或X1、X2、X3和X4中的三个是CR5，并且另一个是N。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Y是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3亚烷基
‑
C1‑4烷氧基、C1‑2亚烷基
‑
N(C1‑3烷基)2和C1‑4卤代烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是5或6元杂芳基环，所述环任选地与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3亚烷基
‑
C1‑4烷氧基、C1‑2亚烷基
‑
N(C1‑3烷基)2和C1‑4卤代烷基。9.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基环：卤基、C1‑3烷基、C1‑2烷氧基、C1‑2亚烷基
‑
C1‑2烷氧基和C1‑2卤代烷基。10.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是任选地被一个或多个独立地选自卤基和甲基的取代基取代的5至6元杂芳基。11.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是在NHC(O)
‑
部分的邻位被甲基或乙基取代的5至6元杂芳基环。12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Y是：
亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基，其中所述C3‑7环烷基和杂环基取代基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和CO2R
10
；(B)任选地被羟基、卤基、C1‑4烷氧基、氰基、NR6R7或CO2R
10
取代的C1‑6烷基；(C)5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基；(D)5或6元环烷基或5或6元杂环基环，所述环与苯基或5至6元杂芳基环稠合，这些环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基；或(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基。18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4是：(A)5至10元杂芳基或C3‑7环烷基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基，其中所述C3‑7环烷基和杂环基取代基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和CO2R
10
；(C)5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基；(D)5或6元环烷基或5或6元杂环基环，所述环与苯基或5至6元杂芳基环稠合，这些环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基；或(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R
10
、C1‑3亚烷基
‑
R
11
、C3‑7环烷基和杂环基。19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4是5至10元杂芳基、C3‑7环烷基或3至12元杂环基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑2氟烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和C1‑3亚烷基
‑
R
11
。20.根据权利要求18所述的化合物，其中R4是5至6元单环杂芳基环或9至10元二环杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、NR6R7、环丙基和CH2‑
R
11
。21.根据权利要求18所述的化合物，其中R4是部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳
基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1‑2烷基、C1‑2烷氧基、C1‑2卤代烷基和氰基。22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4选自以下基团中的一个：其中：是与式I的化合物的其余部分的附接点；R
18
独立地选自羟基、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、NR6R7、C1‑3亚烷基
‑
R
11
和C3‑7环烷基；R
19
独立地选自氢、C1‑4烷基、C1‑3亚烷基
‑
R
11
和C3‑7环烷基；并且p是0、1或2；其中当R4是二环基团并且p是1或2时，每个R
18
取代基可以存在于所述二环基团的任一
个环上。23.根据权利要求22所述的化合物，其中R
18
独立地选自羟基、氟、氯、甲基、甲氧基、CF3、NR6R7、C1‑3亚烷基
‑
R
11
和环丙基；并且R
19
独立地选自氢、甲基和环丙基。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R5选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基和氰基。25.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下示出的结构式IA、IB、IC或ID中的一个：其中X1至X4和R4是如权利要求1至24中任一项所定义的；每个R
17
独立地选自卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；R
20和
R
21
独立地选自氢、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；并且n是0至4。26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下示出的结构式IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL或IM中的一个：
其中Y、R1、R2、R3、R4和R5是如权利要求1至24中任一项所定义的；每个R
17
独立地选自卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；R
20
和R
21
独立地选自氢、卤基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；并且n是0至4。27.根据权利要求25或权利要求26所述的化合物，其中R
20
和R
21
独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基和甲氧基；并且n是0。28.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物，其中每个R5是氢。29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物中的一个：N
‑
((S)
‑2‑
((4
‑
(1,2
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；
N
‑
((S)
‑2‑
((4
‑
(1,2
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)
‑3‑
氟苯基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；1
‑
甲基
‑
N
‑
((S)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代
‑2‑
((4
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)苯基)氨基)乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；1
‑
甲基
‑
N
‑
((S)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代
‑2‑
((4
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑4‑
基)苯基)氨基)乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((4
‑
(咪唑[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)苯基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((4
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；1
‑
甲基
‑
N
‑
((S)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代
‑2‑
((4
‑
(3
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙基)吡啶
‑4‑
基)苯基)氨基)乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((1',2'
‑
二甲基
‑
6'
‑
氧代
‑
1',6'
‑
二氢
‑
[3,3'
‑
联吡啶]
‑6‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((3',5'
‑
二甲基
‑
[3,4'
‑
联吡啶]
‑6‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((1',2'
‑
二甲基
‑
6'
‑
氧代
‑
1',6'
‑
二氢
‑
[3,3'
‑
联吡啶]
‑6‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((3',5'
‑
二甲基
‑
[3,4'
‑
联吡啶]
‑6‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；1
‑
甲基
‑
N
‑
((S)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代
‑2‑
((4
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)苯基)氨基)乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
羟基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((4
‑
(3,6
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((4
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1
‑
(4,4
‑
二氟环己基)
‑2‑
((4
‑
(3,5
‑
二甲基吡啶
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑2‑
((4
‑
(3,5
‑
二甲基吡啶
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1
‑
(4,4
‑
二氟环己基)
‑2‑
((4
‑
(1,2
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(2
‑
((4
‑
(1,2
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑1‑
(4,4
‑
二甲基环
己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1
‑
环辛基
‑2‑
((4
‑
(3,5
‑
二甲基吡啶
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1
‑
环辛基
‑2‑
((4
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1
‑
环辛基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1
‑
环辛基
‑2‑
((4
‑
(1,2
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环己基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
乙基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
甲基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；N
‑
(1
‑
环辛基
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环己基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
乙基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
甲基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环己基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环己基
‑2‑
((4
‑
(1,2
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑4‑
甲基
‑
1,2,5
‑
噁二唑
‑3‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环己基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
甲基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；
(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
乙基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
乙基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑4‑
甲基
‑
1,2,5
‑
噁二唑
‑3‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环己基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环己基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑6‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
甲基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑4‑
甲基
‑
1,2,5
‑
噁二唑
‑3‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((2
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)嘧啶
‑5‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
甲基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑3‑
(甲氧基甲基)异噁唑
‑4‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((6
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；6
‑
((S)
‑2‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺)
‑2‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)乙酰胺)
‑
3',5'
‑
二甲基
‑
[3,4'
‑
联吡啶]1'
‑
氧化物；3
‑
乙基
‑
N
‑
((S)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
((5
‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)异噁唑
‑4‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙
基)
‑1‑
乙基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑2‑
((5
‑
(3
‑
(甲氧基甲基)
‑5‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((1r,4S)
‑4‑
甲基环己基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
环庚基
‑2‑
((5
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1
‑
(4,4
‑
二氟环己基)
‑2‑
((5
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：