异槲皮素组成物制造技术

一种水溶性药学组成物，其包含异槲皮素、L‑精氨酸，以及抗坏血酸或抗坏血酸的碱金属盐，其中异槲皮素、L‑精氨酸以及抗坏血酸或抗坏血酸的碱金属盐之间的摩尔比为1：1.6‑2.6：0.16‑1.95。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异槲皮素组成物
相关申请案的交互参照此申请案主张2019年1月24日所提申之美国临时申请案第62/796，126号之优先权。此先前的申请案之内容以其整体并入本文中以作为参考资料。
技术介绍
异槲皮素是槲皮素的3-O-糖苷，而许多意想不到的生物活性已被归因于此。例如，已有报导，异槲皮素可抑制蛋白质双硫键异构酶(PDI)，其为一种强烈涉及血栓形成的酵素。参见Flaumenhaftetal.,Arteriosclerosis,Thrombosis,andVasc.Biol.,2015,35:16-23。人们认为，PDI的抑制剂(例如，异槲皮素)可预防或阻止血栓形成。为了测试异槲皮素抑制癌症-相关的血栓形成的能力，第II/III期临床试验正在进行中。参见于全球信息网clinicaltrials.gov上的CATIQ试验。值得注意的是，在该试验中所投予的异槲皮素的每日剂量为500mg与1000mg。这些剂量相较于常用的药学剂量异常地高。可能的是，由于相对低的口服吸收，需要高剂量的异槲皮素来达至足够的生物可利用性。经酵素改质的具有较高水溶度的异槲皮素(EMIQ)已被开发来改善异槲皮素的生物可利用性。参见Murotaetal.,Arch.Biochem.Biophys.,2010,501:91-97。然而，EMIQ是至少五种具生物活性的异槲皮素衍生物的混合物。参见Akiyamaetal.,J.FoodHyg.Soc.Japan,1999,41:54-60。依据目前美国联邦药品管理局规范，不能将此种活性成分的混合物用作人类药物使用。有需要去发展一通过改善水溶解度而具有较高口服吸收且没有上述缺点的异槲皮素。
技术实现思路
为了满足上述需要，提供一种水溶性药学组成物，其包含异槲皮素、L-精氨酸，以及抗坏血酸的碱金属盐。在此组成物中，异槲皮素、L-精氨酸以及抗坏血酸的碱金属盐之间的摩尔比为1：1.6-2.6：0.16-1.95。本专利技术的详细内容已描述于下面的说明中。由详细说明、附图以及所附的权利要求书，本专利技术的其他特征、目的以及优点将变得明显。附图说明图1为投予500mg的异槲皮素(IQC500mg)以及以异槲皮素/L-精氨酸(IQC250mg/Arg)的方式投予250mg的异槲皮素之后血浆浓度对时间的图式。具体实施方式较佳实施例的详细说明如上所述，本文揭示一种水溶性组成物，其包含L-精氨酸、异槲皮素，以及抗坏血酸碱金属盐。这三种组分之间的摩尔比为1：1.6-2.6：0.16-1.95，较佳地，1：1.8-2.5：0.36-1.25。一种示范性水溶性组成物包含摩尔比为1：2.3：0.42的异槲皮素、L-精氨酸以及抗坏血酸的碱金属盐。特别地，该抗坏血酸的碱金属盐可为钠盐或钾盐。在一个特定的组成物中，该碱金属盐为钠盐。除了异槲皮素、L-精氨酸以及抗坏血酸的碱金属盐，该水溶性药学组成物也可包含维生素B1、维生素B3、维生素B6、维生素B9，或者维生素B12。异槲皮素对于在该组成物中的各个水溶性维生素的摩尔比可为1；0.01-0.1。该水溶性药学组成物可配制来供口服投药或局部投药。例如，供口服投药的组成物可为一液体、一胶囊、一锭剂、一丸剂，以及一凝胶。若配制来供局部投药，该组成物可为一溶液、一擦剂、一乳液、一乳霜、一软膏、一糊剂、一凝胶，以及一乳胶。可由在美国专利申请案第62/661,255号与第62/720,651号中所描述的方法来生产上述异槲皮素、L-精氨酸以及抗坏血酸的碱金属盐的水溶性组成物，这些专利案的内容以其整体并入本文中。在水溶性组成物中，异槲皮素通常以10wt％以上(例如，20wt％以上、30wt％以上，以及50wt％以上)的含量而存在。L-精氨酸也存在有10wt％以上(例如，20wt％以上、30wt％以上，以及50wt％以上)。抗坏血酸的碱金属盐存在有2wt％以上(例如，4wt％以上、6wt％以上，以及10wt％或更高)。异槲皮素可呈水合物形式或无水形式。相似地，L-精氨酸亦可呈水合物形式或无水形式。水溶性组成物(无论固态形式或水性形式)可呈供药学、医学或化妆品用途的各种不同的配方。在一个具体例中，该组成物是呈口服配方，例如，一液体、一胶囊、一锭剂、一丸剂，以及一凝胶。一示范性组成物是呈分别由肠溶包衣所形成的胶囊或锭剂。该组成物可进一步含有一药学活性剂、一药学上可接受的赋形剂，或者它们的组合。此具体例包括一属于药品、膳食补充品、天然健康产品、化妆产品、食品产品或饮料的组成物。在另一个具体例中，该组成物是呈局部配方，例如，溶液、擦剂、乳液、乳霜、软膏、糊剂、凝胶以及乳胶中的一者。该组成物可进一步含有一药学活性剂、一局部可接受的赋形剂，或者它们的组合。此具体例包括一属于化妆产品、护肤产品或药品的组成物。在没有进一步阐明的情况下，可以确定的是，熟习此技艺者可基于上述说明将本专利技术利用至最充分的程度。因此，下面的具体实例应被理解仅为例示性，而不以任何方式限制本专利技术的其余部分。此处所引用的出版物以其整体并入本专利技术作为参考资料。实施例1：制备异槲皮素/L-精氨酸样品由以下来制备一示范性异槲皮素/L-精氨酸混合物：将0.01mol的异槲皮素与一含有0.02mol的L-精氨酸的水溶液进行混合，将该混合物加热至80℃直到异槲皮素完全溶解，然后添加0.001mol的抗血酸钠。冷却后，由以下方法来测试异槲皮素的安定性：将该混合物加热至50℃并且由HPLC来定量在0h、5h以及24h后剩余的完整异槲皮素的含量。结果显示，在50℃下5h与24h后之时完整异槲皮素的含量分别为异槲皮素在该溶液中的初始含量的100％与98.1％。进行类似的研究来分析与异槲皮素有关的类黄酮(即儿茶素)在以L-精氨酸以及抗坏血酸钠溶解后的安定性。在50℃下5h与24h后在溶液中剩余的完整儿茶素的含量分别为30.8％与2.3％。意想不到的是，24h后只有1.9％的异槲皮素降解，相对地在相同条件下有97.7％的儿茶素降解。由以下来制备第二个示范性异槲皮素/L-精氨酸混合物：首先将105.5g的L-精氨酸(0.61mol)溶解于845ml加热至45℃的H2O中，接着添加20.9g的L-抗坏血酸钠盐(0.11mol)与46.5g的氢化聚糊精并且搅拌至完全溶解。对上面的溶液添加127g的异槲皮素一水合物(0.26mol)，并且将所形成的混合物于80℃加热30分钟。当异槲皮素完全溶解，将该溶液进行喷雾干燥并且以80筛目过筛。于真空下将残余的H2O蒸发而残留黏性油，继而于60℃进行真空干燥8小时，从而提供一黄橙色固态组成物(253.9g)。实施例2：胶囊配方制备使用下面表1中所示的组分来制备异槲皮素与异槲皮素/L-精氨酸的配方。针对溶解研究，该等配方依其原样来使用。针对临床研究，将该等配方包覆于Capsugel所制造的尺寸#1抗酸缓释羟丙基甲基纤维素胶囊(DRcapsTM)。表1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水溶性药学组成物，包含异槲皮素、L-精氨酸，以及抗坏血酸或抗坏血酸的碱金属盐，其中异槲皮素、L-精氨酸以及该抗坏血酸的碱金属盐之间的摩尔比为1：1.6-2.6：0.16-1.95。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190124 US 62/796,1261.一种水溶性药学组成物，包含异槲皮素、L-精氨酸，以及抗坏血酸或抗坏血酸的碱金属盐，其中异槲皮素、L-精氨酸以及该抗坏血酸的碱金属盐之间的摩尔比为1：1.6-2.6：0.16-1.95。


2.如权利要求1所述的水溶性药学组成物，其中该组成物包括该抗坏血酸的碱金属盐，该碱金属盐为一钠盐或一钾盐。


3.如权利要求2所述的水溶性药学组成物，其中该组成物是一选自于由下列所构成的群组中的口服配方：一液体、一胶囊、一锭剂、一丸剂，以及一凝胶。


4.如权利要求2所述的水溶性药学组成物，其中该组成物是一选自于由下列所构成的群组中的局部配方：一溶液、一擦剂、一乳液、一乳霜、一软膏、一糊剂、一凝胶，以及一乳胶。


5.如权利要求1所述的水溶性药学组成物，其进一步包含维生素B1、维生素B3、维生素B6、维生素B9，或者维生素B12。


6.如权利要求5所述的水溶性药学组成物，其中该组成物是一选自于由下列所构成的群组中的口服配方：一液体、一胶囊、一锭剂、一丸剂，以及一凝胶。


7.如权利要求5所述的水溶性药学组成物，其中该组成物是一选自于由下列所构成的群组中的局部配方：一溶液、一擦剂、一乳液、一乳霜、一软膏、一糊剂、一凝胶，以及一乳胶。


8.如权利要求2所述的水溶性药学组成物，其进一步包含维生素B1、维生素B3、维生素B6、维生素B9，或者维生素B12。


9.如权利要求8所述的水溶性药学组成物，其中该组成物是一选自于由下列所构成的群组中的口服配方：一液体、一胶囊、一锭剂、一丸剂，以及一凝胶。


10.如权利要求8所述的水溶性药学组成物，其中该组成物是一选自于由下列所构成的群组中的局部配方：一溶液、一擦剂、一...

【专利技术属性】
技术研发人员：来田浩明，山口直人，小野光则，
申请(专利权)人：阿尔卑斯药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP