CDK4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途制造技术

一种CDK4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗淋巴的药物中的用途，具体为I所示化合物或其可药用盐联合抗PD‑1抗体或其抗原结合片段在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。该方法耐受性良好、毒性可控、抗肿瘤效果增强。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CDK4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途
本公开中属于药学领域，涉及一种CDK4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。
技术介绍
目前免疫治疗已成为难治性或者复发性肿瘤的一种新的治疗方法，其中以抗PD-l/PD-Ll单抗为代表的肿瘤免疫疗法代表了肿瘤治疗的研究方向。程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)的免疫检查点抑制受体主要在活化的T细胞中表达。PD-1信号级联负性调节T细胞受体激活的同时也减弱T细胞的增殖和功能，最终结果为T细胞耗竭。在肿瘤浸润的淋巴细胞中，PD-1表达明显上调。而当在肿瘤微环境中出现起刺激作用的细胞因子如IFN-α和IFN-γ时，肿瘤细胞及肿瘤相关的免疫细胞中PD-1配体(PD-L1)的表达也明显上升。这些数据为使用PD-1的拮抗剂作为癌症免疫治疗剂提供了基础。最近在多个肿瘤类型中证明了阻断PD-1和PD-L1的相互作用这一治疗方法的有效性。PD-1的单克隆抗体，如nivolumab和pembrolizumab，具有与PD-1结合的能力，从而破坏PD-1蛋白质及其配体(PD-L1和PD-L2)之间的相互作用，并阻止T细胞微环境中的抑制信号。这些单克隆抗体现已被批准用于治疗多种癌症，包括膀胱、肺、头颈部鳞状细胞癌，并且在美国、欧洲及其它地区被批准用于治疗黑色素瘤。同时，使用抗PD-1单克隆抗体(mAb)实现PD-1阻断已证明对于复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤是有效的，对非霍奇金淋巴瘤也显示一定的疗效，对于EBV阳性的NK/T淋巴瘤和纵隔B细胞淋巴瘤的获益率分别为44％和25％。在1期研究中用抗PD-1抗体治疗复发性T细胞淋巴瘤，也观察到临床缓解。既往研究显示，EBV感染可能增强肿瘤细胞中PD-L1的表达，一些EBV相关非霍奇金淋巴瘤如成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤表达高水平的PD-L1，表明与EBV相关的成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤可能更易受PD-1阻断。但很多非霍奇金淋巴瘤患者单用抗PD-l/PD-Ll单抗并未获得良好的疗效，因此仍需继续寻找使抗PD-l/PD-Ll单抗增效的联合药物。张等人(Naturevol553,pages91–95)研究发现，PD-L1蛋白丰度受到细胞周期蛋白D-CDK4激酶以及Cullin3-SPOPE3连接酶的调节，调节过程属于经典的蛋白酶体介导降解途径。体内研究发现，CDK4/6抑制剂通过阻碍细胞周期蛋白D-CDK4介导speckle型POZ(SPOP)蛋白磷酸化，促进FZR1降解SPOP，增加PD-L1的表达。这篇文章奠定了PD-L1抗体联合CDK4/6抑制剂增强抗肿瘤的免疫治疗的理论基础。已知CDK4/6抑制剂有abemaciclib、ribociclib或palbociclib，W02014183520提供了一种有效的CDK4/6抑制剂，其结构如式I所示，WO2016124067公开了CDK4/6抑制剂式I化合物的羟乙基磺酸盐，上述研究让科学家们对与新的CDK4/6抑制剂联用疗在治疗淋巴瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤的药物的用途产生了兴趣。
技术实现思路
本公开中提供一种式I所示化合物或其可药用盐联合抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗金淋巴瘤的药物中的用途，在一些实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。在另一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。在一些实施方案中，所述PD-1抗体或其抗原结合片段的各CDR序列如下表所示：名称序列编号HCDR1SYMMSSEQIDNO：1HCDR2TISGGGANTYYPDSVKGSEQIDNO：2HCDR3QLYYFDYSEQIDNO：3LCDR1LASQTIGTWLTSEQIDNO：4LCDR2TATSLADSEQIDNO：5LCDR3QQVYSIPWTSEQIDNO：6在另一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自人源化抗体或其片段。在可选实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自由Fab，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段组成的组的抗体片段。免疫球蛋白可以来源于任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的Ab种类或亚类(例如，IgM或IgG1)。在一些可选实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定区，优选包含IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在另一些可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。进一步地，所述人源化抗体包含SEQIDNO:10所示的轻链可变区或其变体，所述变体优选在SEQIDNO:10所示的轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体包含SEQIDNO:9所示的重链可变区或其变体，所述变体优选在SEQIDNO:9所示的重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选G44R的氨基酸变化。前述的人源化抗体重、轻链可变区的序列如下所示：重链可变区轻链可变区在另一些可选实施方案中，所述人源化抗体包含SEQIDNO:8所示的轻链或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体包含SEQIDNO:7所示的重链或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选G44R的氨基酸变化。在另一实施方案中，所述的人源化抗体含有如SEQIDNO:8所示的轻链，和如SEQIDNO:7所示的重链。所述人源化抗体重、轻链的序列如下所示：重链轻链在可选实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物或其可药用盐联合抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途，优选所述式I所示化合物的可药用盐选自羟乙基磺酸盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181213 CN 2018115222652式I所示化合物或其可药用盐联合抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途，优选所述式I所示化合物的可药用盐选自羟乙基磺酸盐，





权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。


权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。


如权利要求3所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自人源化抗体或其片段。


如权利要求3或4所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定区，优选包含IgG4同种型的重链恒定区。


权利要求4所述的用途，其中所述人源化抗体包含SEQIDNO:8所示的轻链或其变体，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：江瑶，王泉人，李华军，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，苏州盛迪亚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32