芦可替尼在制备治疗慢粒继发骨髓纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了芦可替尼和酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物、药物组合物或药盒中的用途，保护了芦可替尼和酪氨酸激酶抑制剂的联合用药方案，临床实验结果显示，二者联合用药具有协同作用，用于慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的患者治疗慢粒同时改善骨髓纤维化具有显著的效果，具有极大的临床意义。

【技术实现步骤摘要】
芦可替尼在制备治疗慢粒继发骨髓纤维化药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及芦可替尼在制备治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化药物中的应用。
技术介绍
慢性粒细胞白血病(缩写为慢粒/CML)是起源于造血干细胞的血液系统恶性肿瘤,其特征为克隆性髓细胞过度增生。CML发病率占成人白血病的15％～20％。95％的CML患者具有特征性的Ph染色体，即9号染色体abl原癌基因转移到22号染色体的bcr断裂聚集区，形成bcr-abl融合基因，其编码的BCR-ABL蛋白具有很强的酪氨酸激酶活性，可通过干扰正常细胞信号传导，刺激粒细胞异常增殖并抑制其凋亡，是CML发病的分子基础。CML按病程可分为慢性期、加速期和急变期。研究认为，处于这3个不同时期患者的预后情况不同，其预后受多种因素影响。骨髓纤维细胞增生(MFP)可发生在不少造血系统疾病中，许多研究表明，CML晚期往往有MFP乃至继发骨髓纤维化(MF)。骨髓纤维化(MF)是一种造血干细胞克隆性增殖导致的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，包括原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化，继发性骨纤可由急、慢性白血病、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、化学物质(苯、氯等)、结核系统性红斑狼疮、病毒感染等多种因素引起，其中以慢粒继发最为常见。研究发现，慢粒患者中90％合并有骨髓纤维化。芦可替尼(Ruxolitinib)是由Incyte公司和Novartis公司合作开发的一种选择性JAK1/JAK2酪氨酸激酶抑制剂，2011年11月被美国FDA批准为首个用于治疗骨髓纤维化的药物(商品名为Jakafi)，适应症为中间或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、继发性红细胞增多症骨髓纤维化、原发性血小板增多症骨髓纤维化；2014年12月，FDA批准新增适应症为对羟基脲应答不足或不能耐受的真性红细胞增多症。2012年8月获欧盟批准上市(商品名为Jakavi)；2014年7月获日本批准上市。芦可替尼的化学名称为(R)-3-环戊基-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，其结构式如式I所示：现有技术中，CML继发MF并无有效的治疗手段和药物，多采用治疗CML的药物控制疾病进展。CML慢性期以酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors,TKI)治疗为主，急变期治疗以TKI联合化疗为主，辅以异基因造血干细胞移植。因此，寻找一种有效的治疗药物用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化是本领域亟待解决的问题。
技术实现思路
因此，为克服现有技术存在的问题，本专利技术提供了以下技术方案：本专利技术的第一方面提供了一种用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物，包括芦可替尼和酪氨酸激酶抑制剂，且所述芦可替尼与酪氨酸激酶抑制剂的质量比为1:30～80；进一步优选的，所述芦可替尼与酪氨酸激酶抑制剂的质量比为1:60；进一步的，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼、伊马替尼、达沙替尼、伯舒替尼、帕纳替尼中的任意一种或几种；优选的，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼；本专利技术的第二方面提供了一种用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的药物组合物，包括上述任一种混合物以及药学上可接受的载体或赋形剂；进一步的，所述药物组合物为片剂、胶囊剂或丸剂；本专利技术的第三方面提供了一种用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的药盒，包括上述任一种混合物或药物组合物；进一步的，所述药盒中还含有：使用说明书，说明治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的方法；本专利技术的第四方面提供了芦可替尼在制备上述任一种治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物、药物组合物或药盒中的用途。有益效果本专利技术提供了的芦可替尼和酪氨酸激酶抑制剂的联合用药方法，临床实验结果显示，芦可替尼和酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼联合用药具有协同作用：(1)白细胞、血红蛋白、血小板数据趋于正常；(2)脾脏体积缩小50％以上；(2)巨核细胞数量增多，骨髓纤维化程度极大降低。附图说明图1为3.2病例举例中患者治疗前的骨髓穿刺结果图2为3.2病例举例中患者治疗后的骨髓穿刺结果具体实施方式本专利技术实施例所采用的所有原料均可市售获得。芦可替尼(Ruxolitinib)是由Incyte公司和Novartis公司合作开发的一种选择性JAK1/JAK2酪氨酸激酶抑制剂，2011年11月被美国FDA批准为首个用于治疗骨髓纤维化的药物(商品名为Jakafi)，适应症为中间或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、继发性红细胞增多症骨髓纤维化、原发性血小板增多症骨髓纤维化；2014年12月，FDA批准新增适应症为对羟基脲应答不足或不能耐受的真性红细胞增多症。2012年8月获欧盟批准上市(商品名为Jakavi)；2014年7月获日本批准上市。芦可替尼的化学名称为(R)-3-环戊基-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，其结构式如式I所示：酪氨酸激酶抑制剂(英文Tyrosinekinaseinhibitors缩写TKI)为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶(Tyrosinekinase)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发为数种抗肿瘤药物。酪氨酸激酶抑制剂作用机制主要通过抑制细胞信号转导而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进细胞凋亡。例如目前临床上最常用的针对BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶小分子抑制剂(smallmoleculeTKI)，包括第一代药物伊马替尼，第二代药物达沙替尼和尼洛替尼。酪氨酸激酶抑制剂主要通过抑制BCR-ABL融合蛋白，从而发挥抗白血病作用。尼洛替尼(Nilotinib)，别名尼罗替尼，是一种灰白色固体的化学品。分子式为C28H22F3N7O，分子量为529.51600。尼洛替尼是由伊马替尼的分子结构改进而来的，对BCR-ABL激酶活性有更强的选择性，对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼强30倍，可抑制对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型的激酶活性。同时还能抑制KIT和PDGFR激酶活性。尼洛替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于治疗对伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病，结构如下式Ⅱ所示：本专利技术中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本专利技术的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。所用的尼洛替尼和芦可替尼的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。在一个具体的实施方式中，用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物，包括芦可替尼和酪氨酸激酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物，其特征在于，包括芦可替尼和酪氨酸激酶抑制剂，且所述芦可替尼与酪氨酸激酶抑制剂的质量比为1:30～80。/n

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物，其特征在于，包括芦可替尼和酪氨酸激酶抑制剂，且所述芦可替尼与酪氨酸激酶抑制剂的质量比为1:30～80。


2.根据权利要求1所述的用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物，其特征在于，所述芦可替尼与酪氨酸激酶抑制剂的质量比为1:60。


3.根据权利要求1或2所述的用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼、伊马替尼、达沙替尼、伯舒替尼、帕纳替尼中的任意一种或几种。


4.根据权利要求3所述的用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼。


5.一种用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的药物组合物，其特征在于，包括上述权利要求1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏永寿，
申请(专利权)人：长安医院有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61