一种萘酰亚胺吲哚杂环化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种萘酰亚胺吲哚杂环化合物、其制备方法及应用。本发明专利技术所述萘酰亚胺吲哚杂环化合物具有良好的抗肿瘤活性，其体内外抗肿瘤活性比氨萘非特较好，且抗肿瘤谱较广。与经典的氨萘非特不同，本发明专利技术所述化合物通过靶向肿瘤多胺微环境中关键酶PAO（多胺氧化酶）及三种内源性小分子Put（腐胺）、Spd（亚精胺）及Spm（精胺）含量，调控亚细胞器及细胞核功能逆转耐药，同时增强抗肿瘤免疫反应，并对晚期转移性肿瘤有较好的治疗潜力。本发明专利技术所述配合物还解决了以往以氨萘非特为代表的萘酰亚胺类似物的溶解性差、临床配伍较繁琐、化疗药物临床应用中病人免疫力差等问题，水溶性较好。水溶性较好。

【技术实现步骤摘要】
一种萘酰亚胺吲哚杂环化合物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种萘酰亚胺吲哚杂环化合物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]目前化疗药物治疗癌症尤其转移性癌症失败的主要原因为缺乏靶向性、耐药性、较弱的抗肿瘤转移活性及免疫抑制等。以氨萘非特为代表的萘酰亚胺及其衍生物是一种抗肿瘤效果良好的DNA嵌入剂，由于结构中的平面芳香环在DNA碱基对之间的嵌入会扭曲DNA主链构象并干扰DNA
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蛋白质的相互作用从而起到抗肿瘤作用。早在1973年，Brana课题组合成了一系列拥有抗肿瘤活性的萘酰亚胺
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多胺衍生物，其中的两个化合物安萘菲特(Amonafide)和米托萘胺(Mitonafide)进入临床二期试验，Amonafidede对白血病细胞(P388)和白血病细胞(L1210) 有较好的抑制作用，Mitonafide对人口腔上皮癌细胞(KB)和宫颈癌(Hela)的抗肿瘤活性较好，但是Amonafidede能够引起人体骨髓抑制、呕吐、静脉炎症等不同程度的影响；而Mitonafide 则会对人体造成严重的中枢系统毒性，这些都限制了其在临床中的应用，因此通过对萘酰亚胺结构的修饰来增强其靶向性及解决其免疫抑制等问题成为目前化疗药物研究和开发的重点。
[0003]多胺类似物是与多胺结构相似的一些化合物，能够被多胺转运体(PTS)识别和摄取，本身不能代替多胺的一些生理功能，但是能够通过多种方式抑制肿瘤细胞对多胺的利用，从而诱导细胞的凋亡。第一代多胺类似物(端基对称)是由Wallace等人合成，包括双乙基异精胺 (BENSpm)、双乙基精胺(BESpm)、双乙基高精胺(BEHSpm)。这些化合物能够被PTS 的识别摄取，抑制多胺合成酶ODC和S
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AdeMetDC，同时上调SSAT的活性，进而快速消耗细胞内多胺来抑制肿瘤增殖分化。此外，BENSpm与抗肿瘤药物紫杉醇、顺铂、5
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氟尿嘧啶等联合使用具有一定的协同效应。二代多胺类似物最早是由Woster等人合成，主要将BENSpm 改性为N1
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炔丙基
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N11
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乙基异精胺(PENSpm)或N1
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环丙基
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N11
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乙基异精胺(CPENSpm)，与一代多胺类似物相比能够使SSAT表达出更高的活性，从而更迅速地耗尽肿瘤细胞内的多胺，进而诱导细胞凋亡。目前对萘酰亚胺结构修饰的重点主要是对萘酰亚胺进行的靶向性修饰。
[0004]图1所示为氨萘非特、米托萘胺、顺铂、奥沙利铂的结构式，目前的研究表明，除可作为分子探针检测药物在亚细胞器中的分布外，多种萘酰亚胺复合多胺类似物可同时通过肿瘤细胞高表达的多胺转运体(PTs,Polyamine Transporters)靶向肿瘤细胞，最终通过调控肿瘤多胺微环境、亚细胞器功能、逆转DNA损伤修复及增强肿瘤周围T免疫作用表现出抗肿瘤生长及转移活性。
[0005]专利技术人经过试验发现，通过多种萘酰亚胺吲哚杂环化合物靶向肿瘤多胺微环境调控亚细胞器及细胞核功能成为逆转耐药及解除肿瘤周围T细胞免疫抑制的有效手段。对比非耐药系，顺铂能明显上调多种耐药细胞系腐胺(Put)、亚精胺(Spd)及精胺(Spm)的含量，初步显示肿瘤多胺微环境与耐药密切相关。在临床实验中发现，氨萘非特可通过靶向DNA损伤显示出良好的抗肿瘤活性，而顺铂耐药的原因之一为DNA损伤后的修复作用，因此通过设
计合成萘酰亚胺吲哚杂环化合物，可增强DNA损伤同时改善DNA损伤修复逆转耐药，合成的部分多胺修饰的萘酰亚胺类似物可通过调控多胺稳态来靶向亚细胞器及细胞核，并表现出良好的抗肿瘤生长及转移的活性。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术目的在于克服现有技术中存在的不足，提出一种高稳定性、高靶向性的萘酰亚胺吲哚杂环化合物，研究萘酰亚胺吲哚杂环化合物是否对亚细胞器及细胞核发挥双重的抑制作用，研究萘酰亚胺吲哚杂环化合物是否在进入体内后可协同的抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移等作用。
[0007]本专利技术还提供了所述萘酰亚胺吲哚杂环化合物的制备方法。
[0008]本专利技术又进一步提供了所述萘酰亚胺吲哚杂环化合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
[0009]为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：
[0010]一种萘酰亚胺吲哚杂环化合物，其结构通式如式I所示：
[0011][0012]X＝1、2或3，R为碳原子数小于等于20的链状烷基、碳原子数为4
‑
8的环状烷基，含有 5
‑
8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1
‑
4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环、多胺类似物PA或氢原子。
[0013]具体的，所述多胺类似物(PA)为：
[0014][0015]其中m＝0、1、2、3、4或5，n＝0、1、2、3、4或5，p＝0、1、2、3、4或5。
[0016]具体的，所述萘酰亚胺吲哚杂环化合物为下述结构的化合物1b
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6b：
[0017][0018]所述萘酰亚胺吲哚杂环化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0019](1)将化合物8(1,8萘二甲酸苷)在冰浴条件下溶解于浓硫酸，得到化合物8的浓硫酸溶液，将浓硝酸和浓硫酸配置成的混酸在冰浴条件下滴入化合物8的浓硫酸溶液中，滴毕继续反应2
‑
3h，反应结束后将反应液倒入冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，烘干，得到滤饼即为化合物9(3
‑
NO2‑
1,8萘二甲酸苷)；
[0020](2)将步骤(1)中化合物9与氯化亚锡、浓盐酸在80
‑
90℃的条件下反应1
‑
2h，抽滤，水洗至中性，烘干得化合物10；
[0021](3)将化合物10与无水乙腈，在冰浴条件下混合，滴入氯乙酰氯和乙腈的混合液，室温下反应完全，抽滤烘干，在干燥滤饼中加入氯代环己烷进行溶解，然后快速加入无水氯化铝，在 120
‑
130℃反应1
‑
2h，反应结束后将反应液倒入含有盐酸的冰水中，抽滤，烘干，得化合物12a； (4)将化合物12a与多胺链以及酸酐经缩合反应等反应24～48h后得到带Boc或者不带Boc 保护基团的化合物13，带有保护基团的脱掉Boc保护基团即得化合物14。
[0022]其中，化合物10的结构式为化合物12a的结构式为化合物13的结构式为化合物14的结构式为
[0023]具体的，步骤(1)中化合物8和浓硝酸的固液比为(1.6
‑
1.8):1g/mL；步骤(3)中化合物10和氯乙酰氯的摩尔比为1:(1
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1.5)，步骤(3)中化合物10和无水氯化铝的质量比为1: (2.4
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2.6)；步骤(4)中化合物12a和多胺链、酸酐的摩尔比为1：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种萘酰亚胺吲哚杂环化合物，其特征在于，其结构通式如式I所示：X＝1、2或3，R为碳原子数小于等于20的链状烷基、碳原子数为4
‑
8的环状烷基，含有5
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8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1
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4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环、多胺类似物PA或氢原子；所述多胺类似物PA为：其中m＝0、1、2、3、4或5，n＝0、1、2、3、4或5，p＝0、1、2、3、4或5。2.根据权利1所述的萘酰亚胺吲哚杂环化合物，其特征在于，所述萘酰亚胺吲哚杂环化合物为下述结构的化合物：
3.权利要求1或2所述的萘酰亚胺吲哚杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将化合物8在冰浴条件下溶解于浓硫酸，得到化合物8的浓硫酸溶液，将浓硝酸和浓硫酸配置成的混酸在冰浴条件下加入化合物8的浓硫酸溶液中，继续反应2
‑
3h，反应结束后将反应液倒入冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，烘干，得到滤饼即为化合物9；(2)将步骤(1)中化合物9与氯化亚锡、浓盐酸在80
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90℃的条件下反应1
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2h，抽滤，水洗至中性，烘干得化合物10；(3)将化合物10与无水乙腈，在冰浴条件下混合，加入氯乙酰氯和乙腈的混合液，室温下反应完全，抽滤烘干，在干燥滤饼中加入氯代环己烷进行溶解，加入无水氯化铝，在120
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130℃反应1
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【专利技术属性】
技术研发人员：马静，王佳佳，田智勇，方东，孙华，谢松强，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：