可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种可自组装的苝酰亚胺

【技术实现步骤摘要】
可自组装的苝酰亚胺
‑
野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地说是涉及一种可自组装的苝酰亚胺
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野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]糖尿病(Diabetes mellitus)是严重威胁人类健康的慢性疾病。世界卫生组织(WHO)调查显示目前全球现有糖尿病患者4.63亿，预计到2045年这一数字上升到近7.0亿(International diabetes federation,Diabetes Atlas,7th ed.International diabetes federation)。根据2019年统计结果，我国现有糖尿病患者1.16亿。糖尿病主要分为I型、II型、妊娠糖尿病和其他类型糖尿病等，其中II型糖尿病患者占90％以上。因此，研究II型糖尿病治疗药物是非常紧迫的课题。目前，上市的糖尿病治疗药物主要包括胰岛素及其类似物和口服化学降糖药物，其中口服化学降糖药物约占市场份额的60％。鉴于中国人饮食中碳水化合物比例比较高的国情，α
‑
糖苷酶抑制剂类降糖药物是首选，其能有效降低餐后血糖，而无肝毒性和低血糖等副作用。然而，目前上市的α
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糖苷酶抑制剂类降糖药物仅有三种：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇(J.Med.Chem.2012,55,10345
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10346.)。其中米格列醇作为第三代糖苷酶抑制剂类降糖药物显示了更好的疗效和更低的副作用。米格列醇是1<br/>‑
脱氧野尻毒素的衍生物，而1
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脱氧野尻毒素是从桑叶中提取的天然产物，显示了强效的糖苷酶抑制活性。2009年，人们首次发现了糖苷酶与糖苷酶抑制剂间存在“多价效应”，近年来，多效价糖苷酶抑制剂研究成为热点(ChemBioChem 2014,15,1239
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1251；Org.Biomol.Chem.2015,13,9894
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9906；J.Mater.Chem.B 2019,7,1270
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1275；J.Mater.Chem.B 2019,7,1379
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1383.)，有望在以α
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糖苷酶为靶点的新型降糖药物研究方面开辟新的途径和策略(Chem.Rec.2020,20,10.)，具有广阔应用前景。
[0003]多效价糖苷酶抑制剂的研究已有十年的时间，并取得了丰硕成果，然而还存在一些关键问题需要解决。一是如何有效构筑多效价糖苷酶抑制剂分子；二是小鼠体内降糖效果有待提高。因此，开发并合成高活性的体内降血糖效果好的新型超分子多效价糖苷酶抑制剂具有重要的意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种可自组装的苝酰亚胺
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野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用。以解决现有多效价糖苷酶抑制剂降血糖效果不理想的问题。
[0005]本专利技术的目的是这样实现的：
[0006]一种可自组装的苝酰亚胺
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野尻毒素类降糖衍生物，其化学结构式如式(I)或式(II)所示：
[0007][0008]在本申请中，还可将(I)和(II)表示为PBI
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4DNJ
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1和PBI
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4DNJ
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2化合物，其可在水溶液中形成稳定超分子组装体，平均粒径分别为184nm和170nm。
[0009]一种上述的苝酰亚胺
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野尻毒素类降糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0010](a)将炔丙基修饰的苝酰亚胺中间体M
‑
1溶解在N
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甲基吡咯烷酮中，再加入碳酸钾和炔丙基修饰的对苯二酚衍生物M
‑
2，其中，M
‑
1、碳酸钾和M
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2的摩尔比为1∶4∶2.4，混匀，加热至85～95℃，并保持6～10h，然后将反应液冷至室温，加入盐酸，过滤沉淀，沉淀经洗涤、溶解、色谱分离后得到苝酰亚胺海湾处二取代衍生物的混合物；将所述混合物用二氯甲烷/甲醇混合溶剂重结晶，所得第一次重结晶固体为苝酰亚胺海湾处异侧取代的中间体M
‑
3，所得第二次重结晶固体为苝酰亚胺海湾处同侧取代的中间体M
‑
4；M
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3和M
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4的结构经X
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射线单晶衍射结果和核磁共振氢谱确认；
[0011](b)将步骤(a)所得中间体M
‑
3和M
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4分别与叠氮基修饰的野尻毒素化合物M
‑
5溶解于四氢呋喃中，向其中加入硫酸铜水溶液和抗坏血酸钠水溶液，其中，中间体M
‑
3或M
‑
4、叠氮基修饰的野尻毒素化合物M
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5、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶5∶1.2∶1.2，混匀，加热至40～55℃，反应10～14h，然后将反应液冷至室温，蒸出四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷，分液，下层二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到固体化合物PBI
‑
4AcDNJ
‑
1和PBI
‑
4AcDNJ
‑
2；
[0012](c)将步骤(b)所得化合物PBI
‑
4AcDNJ
‑
1和PBI
‑
4AcDNJ
‑
2分别与甲醇钠按摩尔比为1∶20溶于无水甲醇中，室温下反应10～12h，将反应液冷至室温，之后在水中透析，即得到
式(I)和(II)化合物。
[0013]所述的制备方法的反应式如下所示：
[0014][0015]步骤(a)中，色谱分离的洗脱剂为体积比5/1的二氯甲烷/石油醚；重结晶所用二氯甲烷/甲醇溶剂的体积比为1/1。步骤(a)中，所述苝酰亚胺中间体M
‑
1可采用现有技术中已知的方法制备，如按照文献(Org.Biomol.Chem.2013,11,1007
‑
1012.)中报道的方法制备。
[0016]步骤(b)中，柱层析分离时，洗脱剂为体积比30/1的二氯甲烷/甲醇。步骤(b)中，叠氮基野尻毒素化合物M
‑
5可采用现有技术中已知的方法制备，如按照文献(Chem.Eur.J.2013,19,16791
‑
16803.)中报道的方法制备。
[0017]步骤(c)中，用透析袋将反应液在水中透析2天。
[0018]本专利技术的制备方法中，采用1M盐酸洗涤除去N
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甲基吡咯烷酮溶剂，用旋转蒸发仪蒸除步骤(b)中的四氢呋喃。
[0019]本专利技术的制备方法中，所得化合物M
‑
3和M
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4呈红色；化合物PBI
‑
4AcDNJ...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可自组装的苝酰亚胺
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野尻毒素类降糖衍生物，其特征在于，其化学结构式如式（I）或式（II）所示：，。2.一种权利要求1所述的苝酰亚胺
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野尻毒素类降糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（a）将炔丙基修饰的苝酰亚胺中间体M
‑
1溶解在N
‑
甲基吡咯烷酮中，再加入碳酸钾和炔丙基修饰的对苯二酚衍生物M
‑
2，其中，M
‑
1、碳酸钾和M
‑
2的摩尔比为1∶4∶2.4，混匀，加热至85~95℃，并保持6~10 h，然后将反应液冷至室温，加入盐酸，过滤沉淀，沉淀经洗涤、溶解、色谱分离后得到苝酰亚胺海湾处二取代衍生物的混合物；将所述混合物用二氯甲烷/甲醇混合溶剂重结晶，所得第一次重结晶固体为苝酰亚胺海湾处异侧取代的中间体M
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3，所得第二次重结晶固体为苝酰亚胺海湾处同侧取代的中间体M
‑
4；（b）将步骤（a）所得中间体M
‑
3和M
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4分别与叠氮基修饰的野尻毒素化合物M
‑
5溶解于四氢呋喃中，向其中加入硫酸铜水溶液和抗坏血酸钠水溶液，其中，中间体M
‑
3或M
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4、叠氮基修饰的野尻毒素化合物M
‑
5、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶5∶1.2∶1.2，混匀，加热至40~55℃，反应10~14 h，然后将反应液冷至室温，蒸出四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷，分液，下层二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，柱层...

【专利技术属性】
技术研发人员：王克让，李仁风，杨建星，李小六，
申请(专利权)人：河北大学，
类型：发明
国别省市：