STING通路调节剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本发明专利技术还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的制备方法、含有其的药用组合物及其治疗和预防STING通路相关疾病方法和制药用途。STING通路相关疾病方法和制药用途。STING通路相关疾病方法和制药用途。

【技术实现步骤摘要】
STING通路调节剂及其用途
专利

[0001]本专利技术涉及调节STING活性的化合物和其治疗疾病的用途。本专利技术还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]固有免疫反应是宿主抵御外来病原微生物的第一道防线。宿主可以通过模式识别受体识别病原体相关的分子模式，进而起始抗病毒免疫反应。干扰素激活蛋白(STING)是固有免疫反应中一个重要分子，其在防御病毒及胞内细菌感染、介导Ⅰ型干扰素产生过程中发挥重要功能。STING既可以直接识别环二核苷酸,也可以作为接头蛋白促进下游信号通路的转导；STING作为信号转导级联反应中的重要组成部分，在病原体(病毒、细菌、寄生虫等)感染时发挥免疫防御作用。当STING激活之后能够增加干扰素以及细胞因子的生成，并通过一系列的级联反应，激活适应性免疫系统，活化T细胞。
[0003]无论DNA是来自于病毒，细菌或者生物体自身，都能与一种叫做cyclic GMP-AMP synthase(cGAS)的酶结合，cGAS能够将两个核苷酸相连，形成一种叫做cGAMP的环状二核苷酸，从而激活STING。人体内的DNA通常不会激活STING蛋白，因为正常情况下DNA能够存在于细胞核之内(线粒体DNA除外)。但如果DNA泄漏到胞浆之中，则会活化STING，引发免疫反应。
[0004]除了对抗外来病原感染，STING激动剂在肿瘤的免疫治疗方面也有着重要的作用。哈佛医学院的Tim Mitchison实验室研究一种STING激动剂-DMXAA，这种化合物在小鼠抗肿瘤模型中的药效极其好。但DMXAA只能结合老鼠的STING蛋白，制约了其后续的临床应用。
[0005]环二核苷酸(cyclic dinucleotide,CDN)为STING的天然激动剂，Aduro Biotech公司的研究人员发现合成的CDN直接注射到小鼠的肿瘤内能够激活STING，从而激活固有免疫系统并引发一系列级联反应，并激活T细胞对抗肿瘤。Aduro的科研团队同时也向小鼠体内注射了更多的肿瘤细胞，使其扩散到整个肺部。令人意想不到的是，单个瘤内注射CDN之后能够激活小鼠全身的T细胞，并清除包括肺部在内的其他部位的肿瘤。如果该结果能够在病人身上重现，就意味着STING激动剂将有非常光明的前景，因为多数病人最终并不是死于原位癌，而是死于癌细胞转移所形成的肿瘤。
[0006]目前，STING激动剂处于起步阶段，其激动剂的研究主要集中在修饰天然环状二核苷酸(CDNs)类似物的工作上。但是，CDNs类化合物受限于较低的膜渗透性和代谢不稳定性，在临床上难以有效利用。非CDNs类小分子的研究也在同时进行，主要包括5
′
,6
′-
dimethylxanthenone-4-acetic acid(DMXAA)和10-carboxymethyl-9-acridanone(CMA)，种属选择性的差异是影响其进一步开发的主要因素。目前，已经确定的人源激动剂STING的主要包括：G10、DSDP、C11、BNBC和α-mangostin等，所有的这些化合物虽然都具有抗病毒或抗肿瘤的作用，但是诱导免疫反应的强度均低于环状二核苷酸类化合物。2018年研究人员发展了aminobenzimidazole(ABZI)的二聚体：Trihydrochloride，是公开报道的强力的非CDNs类STING激动剂，但分子量过大，成药性不确定。
[0007]已有的研究结果表明STING是一个意义重大的药物靶点，通过激活STING通路可以实现抗肿瘤、抗病毒以及抗菌的作用。本专利技术的目的在于发展新型STING通路激动剂，以用于制备新型广谱抗病毒、抗细菌或癌症免疫治疗的治疗药物。

技术实现思路

[0008]专利技术人出乎意料地发现如下定义的式I化合物能够有效地调节STING通路的活性，由此提供了所述化合物用于治疗STING相关疾病的用途和药物组合物。
[0009]具体的，本专利技术提供了如下式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
[0010][0011]其中，
[0012]R1、R2和R3独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基，
[0013]R4和R5独立地选自氢、烷氧基、乙酰基，或者R4或R5与相邻吡啶环上的N原子相连形成＝N-C(＝O)-C-。
[0014]在本专利技术的其中一个方面，所述式I化合物选自：
[0015]9,10-二甲基-6H-吡咯[3,2,1-de]-1,6-吖啶二酮，
[0016]2-(5,6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸，
[0017]2-(5,6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸，
[0018]2-甲氧基-5,6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸，
[0019]3,4-二甲基-9-吖啶酮，
[0020]2-甲氧基-5,6-二甲基-9-吖啶酮，
[0021]2-甲氧基-3,4-二甲基-9-吖啶酮，和
[0022]2,7-二甲氧基-3,4-二甲基-9-吖啶酮。
[0023]其中，所述烷基可为低级烷基，例如为1-8C烷基。其包括直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔-丁基等，也包括(3-8C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
[0024]其中，所述烷氧基可为低级烷基氧基，例如为1-8C烷氧基。包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
[0025]在本专利技术的其中又一个方面，所述式I化合物为2-(5,6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸。
[0026]在本专利技术的其中又一个方面，所述式I化合物为2-甲氧基-5,6-二甲基-9-吖啶酮。
[0027]本专利技术还提供了上述式I化合物的制备方法。
[0028]在本专利技术的其中一个方面，所述式I化合物的制备方法包括：
[0029][0030]例如，以式i与式ii化合物为起始原料，在含有铜粉和氧化亚铜混合催化剂的N,N-二甲基甲酰胺中，加热至100-110℃，偶联生成式iii化合物，式iii化合物在适量伊顿试剂中加热搅拌，缩合生成式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5的定义如前定义。
[0031]本专利技术的式I化合物的合适的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)形成的酸加成盐；或铵盐，或与有机碱(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺)，或碱金属形成的盐。
[0032]本专利技术的式I化合物的合适的药学上可接受的溶剂合物为例如水合物，如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其可选择的组合量。
[0033]本专利技术化合物可采用前药形式给药，所述前药是业内公知的前药修饰形式，在人或动物体内裂解而释放本专利技术化合物的化合物。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物和体内可裂解的酰胺衍生物，所述酯衍生物可在式I化合物的羧基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I的化合物，其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，其中，R1、R2和R3独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基，R4和R5独立地选自氢、烷氧基、乙酰基，或者R4或R5与相邻吡啶环上的N原子相连形成＝N-C(＝O)-C-。2.根据权利要求1的化合物，其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药化合物，其中所述化合物选自：9,10-二甲基-6H-吡咯[3,2,1-de]-1,6-吖啶二酮，2-(5,6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸，2-(5,6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸，2-甲氧基-5,6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸，3,4-二甲基-9-吖啶酮，2-甲氧基-5,6-二甲基-9-吖啶酮，2-甲氧基-3,4-二甲基-9-吖啶酮，和2,7-二甲氧基-3,4-二甲基-9-吖啶酮。3.药物组合物，其中包括权利要求1所述的化合物，其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防STING通路相关疾病。5.权利要求1所述的化合物，其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药用于制备治疗和/或预防STING通路相关疾病的药物中的用途。6.根据权利要求5的用途，其中所述STING通路相关疾病为感染性疾病、癌症、炎症、过敏性和自身免疫性疾病。7.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵海峰，
申请(专利权)人：迈德欣国际有限公司，
类型：发明
国别省市：