鼻粘膜给药剂型和其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种粘膜给药剂型特别是经鼻给药剂型，其含有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本发明专利技术提供的粘膜给药剂型可用于治疗CCR4介导的疾病特别是哮喘、COPD和鼻炎。本发明专利技术提供的经鼻粘膜给药剂型具有速效，避免首过效应，生物利用度高的优点，并且使用方便、安全、顺应性好。顺应性好。顺应性好。

【技术实现步骤摘要】
鼻粘膜给药剂型和其应用
[0001]本申请要求2020年7月7日提交的、申请号为202010646239.1、专利技术名称为“鼻粘膜给药剂型和其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
专利

[0002]本专利技术属于医药领域，涉及含有CCR4抑制剂的鼻黏膜给药剂型，及所述药物用于治疗CCR4介导的疾病用途。

技术介绍

[0003]CCR4(趋化因子受体4，Chemokine Receptor 4)是1995年由Christine A.Power等首先发现的(Christine AP等J.Biol.Chem.1995,270(8):19495
‑
19500)，属于趋化因子受体(CCR)家族成员之一，是7次跨膜的G
‑
蛋白偶联受体。CCR4表达于外周血白细胞、胸腺细胞、嗜碱性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、IL
‑
激活的NK细胞、脾及脑，可在多种疾病中起到重要作用。如在人类过敏性皮炎(AD)发生时，CD4+T细胞所表达的CCR4在外周血的单核细胞(PBMCs)中表达增加，血清中的TARC水平也相应增加。这表明CCR4在细胞表达的趋化现象是由TARC诱导的，并在人类过敏性皮炎时选择性的使Th2细胞向损伤皮肤迁移。用于治疗过敏性皮炎的药物主要有抗组胺药、支气管扩张剂，但是它们只能改善症状，而对于疾病的发展起不到作用。另外，皮质甾类化合物对过敏性皮炎也有一定的作用，但是存在着安全隐患。有研究表明，对MDC或TARC的拮抗能减少T细胞在炎症部位的聚集，CCR4拮抗剂对于包括但不限于过敏性鼻炎、过敏性皮炎在内的过敏性炎症的治疗可能是很有效的。
[0004]已经发现CCR4与肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支气管炎和哮喘也有很大的关系。CCR4可以限制性的表达于参与哮喘反应的细胞，被认为是治疗哮喘的良好靶点。因此，开发CCR4拮抗剂药物具有良好的应用前景。
[0005]CN101370793A公开了具有下式的化合物及其作为CCR4拮抗剂的用途，包括用于CCR4介导的疾病
[0006]其中各取代基如该申请中公开所定义。
[0007]CN102388039A公开了下式(I)的吲唑化合物及其作为CCR4拮抗剂的用途，包括其在与CCR4拮抗剂有关的治疗中的应用：
[0008]其中各取代基如该申请中公开所定义。
[0009]Anthony Cahn等人公开了上述结构中的化合物GSK2239633的I期临床结果(Cahn et al.BMC Pharmacology and Toxicology 2013,14:14)，实验表明该化合物具有较好的人体耐受性，但在最大安全剂量下的体内显露量过低，无法产生预期的药效。
[0010]本领域仍然需要更好的CCR4抑制剂药物或剂型。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供了通过粘膜给药途径来改善GSK2239633生物利用度的技术以及可用的药用制剂，解决了现有技术中CCR4抑制剂溶解度低，难于制备，以及制备得到的制剂药物存在生物利用度过低，无法在体内达到预期的起效血药浓度的问题。本专利技术提供的CCR4抑制剂药物制剂CCR4抑制剂还具有无局部刺激性、使用安全的优点。
[0012]具体的，本专利技术提供了一种粘膜给药剂型，其含有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
[0013][0014]式I化合物的CAS号为1240516
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71
‑
5，其制备在CN102388039A的实施例57中公开，其化学名为N
‑
[(3
‑
{[3
‑
{[(5
‑
氯
‑2‑
噻吩基)磺酰基]氨基}
‑4‑
(甲氧基)
‑
1H
‑
吲唑
‑1‑
基]甲基}苯基)甲基]‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙酰胺。在本领域，式I化合物的常用名为GSK2239633。
[0015]式I化合物可采用前药形式给药，所述前药是在人或动物体内裂解而释放本专利技术化合物的化合物。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物和体内可裂解的酰胺衍生物，所述酯衍生物可在式I化合物的羧基或羟基上形成，所述酰胺衍生物可在式I化合物的羧基或氨基上形成。
[0016]式I化合物的药学上可接受的前药为，例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式
I化合物的体内可裂解的酯或醚为，例如在人和动物体内裂解产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基，合适的药学上可接受的成酯基团包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。对于羟基，合适的药学上可接受的成酯基团还包括(1
‑
10C)烷酰基(如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基)、(1
‑
10C)烷氧基羰基(如乙氧基羰基、N,N
‑
[二
‑
(1
‑
4C)烷基]氨基甲酰基、2
‑
二烷基氨基乙酰基和2
‑
羧基乙酰基)。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氨基甲基、N
‑
烷基氨基甲基、N,N
‑
二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪
‑1‑
基甲基和4
‑
(1
‑
4C)烷基哌嗪
‑1‑
基甲基。对于羟基，合适的药学上可接受的成醚基团包括α
‑
酰氧基烷基例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
[0017]本专利技术的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药具有CCR4抑制剂的活性。由此，式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药可用于治疗CCR4介导的疾病或用于制备治疗CCR4介导的疾病的药物。
[0018]在本专利技术的其中又一个方面，所述粘膜给药剂型为经鼻给药的剂型。在本专利技术的其中又一个方面，所述粘膜给药剂型为经鼻给药的剂型为含有所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的溶液组合物。经鼻给药的剂型可以用适当的给药装置如喷雾器(如喷雾泵、气溶胶、雾化器或定量喷雾器)或滴加容器(如点滴器或鼻滴管)将所述组合物吸入、滴于或涂于鼻腔内以附着于鼻粘膜上，由此有效组分通过鼻粘膜吸收。在本专利技术中，上述式I化合物基本上完全溶于所述溶液中。在某些情况下，所述粘膜给药剂型存在部分悬浮的式I化合物。
[0019]在本专利技术的其中又一个方面，所述粘膜给药剂型(特别是经鼻粘膜给药剂型，例如用于喷雾的溶液)包含助溶剂。在本专利技术中，所述助溶剂有利于式I化合物在溶液中的溶解。在本专利技术的其中一个方面，所述助溶剂选自氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸钠、α
‑
，β
‑
或γ
‑
环糊精中的任意一种或多种。在本专利技术的其中又一个方面，所述助溶剂为氢氧化钠和/或β...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种粘膜给药剂型，其含有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：2.权利要求1的粘膜给药剂型，其为经鼻给药剂型。3.权利要求2的粘膜给药剂型，其包含助溶剂，例如为氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸钠、α
‑
，β
‑
或γ
‑
环糊精中的任意一种或多种，优选的，其包含的助溶剂为氢氧化钠/或β
‑
环糊精，更优选的，其包含的助溶剂为氢氧化钠。4.权利要求2的粘膜给药剂型，其包含pH调节剂，优选的，还包括渗透压调节剂或渗透促进剂5.权利要求1
‑
4中任一项的粘膜给药剂型，所述粘膜给药剂型的pH为约6.5
‑
9.5；优选为约7.0
‑
8.5。6.权利要求1
‑
5中任一项的粘膜给药剂型，其含量为每100ml剂型中所述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的量为约1.25mg
‑
10.0g，优选为约2.5mg
‑
5g，跟优选为约5mg
‑
1g。7.权利要求1
‑
6中任一项的粘膜给药剂型，其为单剂量或多剂量给药的剂型，其中每个剂量给予的所述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的量为约2.5μg
‑
10.0mg，优选为约5.0μg
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：赵海峰，
申请(专利权)人：迈德欣国际有限公司，
类型：发明
国别省市：