含硒化合物及其治疗神经退行性疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本发明专利技术还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备药物中的用途，所述药物用于治疗神经退行性疾病。

【技术实现步骤摘要】
含硒化合物及其治疗神经退行性疾病的用途专利
本专利技术涉及含硒化合物和其治疗神经退行性疾病的用途。本专利技术还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备药物中的用途。
技术介绍
神经退行性疾病(Neurodegenerativediseases)是以发作迟缓和选择性神经元的功能障碍为特征表现，由于大脑和脊髓的神经元细胞丧失而引起的一类不可逆转的神经系统疾病，主要包括阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)、帕金森氏病(Parkinson’sdisease，PD)和亨廷顿氏病(Huntington’sdisease，HD)等。这些疾病临床表现均为认知功能下降，虽然其具有不同的组织病理学特征，但可能具有共同的细胞和分子机制。由于大多数的神经退行性疾病目前仍然缺乏有效的治疗方法，发展特效的治疗药物将成为有效预防该病发生发展及有效治疗的前提和基础，对提高老年人的生命质量和寿命具有重要的理论和实际意义。阿尔茨海默病(AD)是神经退行性疾病的典型代表，于1907年由德国精神病和神经病理学家AloisAlzheimer首次发现，其是一种由于中枢神经系统退行导致的疾病，随着年龄的增长其发病率增高。AD临床表现型特征是两个或多个认知领域的逐渐衰退，这些认知领域通常涉及到情景记忆和行为功能，其造成了个人和社会的损伤。Aβ淀粉体过度聚集和过度磷酸化的tau神经元缠结是AD的主要病理学特征。此外，脑组织中突触的损伤和缺失也影响着AD病人的痴呆程度。在许多AD病例中，Aβ淀粉体过度聚集也导致了淀粉样脑血管病和出血性脑卒中。因此有效地对抗Aβ淀粉体过度聚集是一种有效的阿尔茨海默病以及神经退行性疾病的治疗途径。本领域仍然需要不同的有效的治疗神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病的药物。
技术实现思路
专利技术人出乎意料地发现如下定义的式I化合物能够有效地对抗Aβ淀粉体过度聚集，由此提供了所述化合物用于治疗包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病在内的神经退行性疾病的用途和药物组合物。具体的，本专利技术提供了如下式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗神经退行性疾病的用途：其中，R1为H、卤素、未取代或被取代基取代的1-8C烷基、未取代或被取代基取代的苯环或萘环、或未取代或被取代基取代的含有1-3个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳香杂环或芳香稠杂环，其中所述取代基为未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基、未取代或被1-3C烷基取代的苯基、未取代或被1-3C烷基取代的苄基，或卤素；n为0，1或2；R2和R3独立为氢，未取代或被1-3C烷基取代的1-8C烷基，未取代或被1-3C烷基取代的1-8C烷氧基，吸电子基团、卤素、未取代或被1-3C烷基取代的苯基或萘基、或R2和R3与相邻的苯环一起形成未取代或被1-3C烷基取代的萘环或苯并1,3-二氧环戊烷。其中，1-8C烷基包括直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔-丁基等，也包括(3-8C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。其中，1-8C烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。其中，芳香杂环是指具有5-18个，优选5-14，更优选5-10个成员的杂芳族环基团，其具有一个或多个独立地选自N、O和S的环杂原子，包括但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、咔唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吩噻嗪基、吩噁唑基等。优选的，芳香杂环为5-或6-元单环或9-或10-元二环杂芳环，例如为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基。其中，芳香稠杂环是指具有两个及两个以上稠合环的5-18个碳原子的杂芳族环基，其具有一个或多个独立地选自N、O和S的环杂原子，包括但不限于吲哚基、苯并咪唑基等。其中，吸电子基团包括酰基、醛基、羧基、酰氨基、磺酸基、腈基、硝基、卤仿基、季胺基等，优选为硝基。其中，卤素是指氟，氯，溴或碘。本文所用的术语“卤素”还可包括它们的同位素形式。如用于本文的，术语“药学上可接受的”通常是指可用于制药学上或医学上可用的，或者虽然不能直接用于制药学或医学，但是可作为制备制药学或医学产品中间体时可以利用，并在最后用于制药学或医学之前通过适宜的方法脱除的。例如药学上可接受的盐，不但包括可用于临床的药用盐，还包括不能直接用于临床，但可在制备本专利技术化合物时使用并在随后的工艺过程中脱除的盐。神经退行性疾病通常是指以全局性或系统性神经元损伤或死亡为特征的疾病。包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病、运动神经元病、脊髓小脑I型、II型和III型、肌萎缩侧索硬化(ALS)、精神分裂症、路易体痴呆和额颞叶痴呆。本专利技术的方法和药物特别适合用于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病，尤其是阿尔茨海默病。在本专利技术的其中一个方面，所述式I化合物选自：2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(苯甲酰氨基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(3-吲哚甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；2-(苯甲酰氨基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗神经退行性疾病的用途：/n

【技术特征摘要】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗神经退行性疾病的用途：



其中，R1为H、卤素、未取代或被取代基取代的1-8C烷基、未取代或被取代基取代的苯环或萘环、或未取代或被取代基取代的含有1-3个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳香杂环或芳香稠杂环，其中所述取代基为未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基、未取代或被1-3C烷基取代的苯基、未取代或被1-3C烷基取代的苄基，或卤素；
n为0，1或2；
R2和R3独立为氢，未取代或被1-3C烷基取代的1-8C烷基，未取代或被1-3C烷基取代的1-8C烷氧基，吸电子基团、卤素、未取代或被1-3C烷基取代的苯基或萘基、或R2和R3与相邻的苯环一起形成未取代或被1-3C烷基取代的萘环或苯并1,3-二氧环戊烷。


2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苯基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-萘基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苯基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-苯乙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(1H-吡咯-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(1H-吡咯-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
N-(5-(m-甲基苯基氨基甲酰)-1，3-硒唑-2)-吡啶甲酰胺；
N-(5-(2，4-二甲基苯基氨基甲酰)-1，3-硒唑-2)-吡啶甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；和
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺。


3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病、运动神经元病、脊髓小脑I型、II型和III型、肌萎缩侧索硬化(ALS)、精神分裂症、路易体痴呆或额颞叶痴呆，例如为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病，更例如为阿尔茨海默病。


4.用于治疗神经退行性疾病的药用组合物，它包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及与之混合的药学上可接受的赋形剂：



其中，R1为H、卤素、未取代或被取代基取代的1-8C烷基、未取代或被取...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵海峰，
申请(专利权)人：迈德欣国际有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港;81