一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，包括现将布地奈德和部分表面活性剂配制成浓配液，该浓配液经过湿热灭菌，然后稀释。本发明专利技术通过控制浓配液中表面活性剂的添加比例，同时控制浓配液中原料药与注射用水、表面活性剂与注射用水的比例，以及浓配液稀释时的温度，使得产品稳定性显著增高、原料粒度适宜于吸入途径用药。宜于吸入途径用药。

【技术实现步骤摘要】
一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法。

技术介绍

[0002]哮喘是以气道炎症、支气管收缩、气道高反应性为特征的肺部慢性疾病，中国当前约有4570万成人哮喘患者(Kewu Huang,et al.,2019,Prevalence,risk factors,and management of asthma in China:a national cross
‑
sectional study)，面临严峻的哮喘疾病负担。当疾病控制不佳时，会发生哮喘急性发作，重度急性发作可威胁患者生命。吸入用布地奈德混悬液是短效速效糖皮质激素，抗炎作用强，它能有效抑制支气管收缩物质的合成和释放从而减轻支气管平滑肌的收缩反应，减少炎性介质释放，降低气道高反应性，减少腺体分泌；同时全身性副作用较小，因此广泛应用于哮喘的治疗。
[0003]吸入用布地奈德混悬液包括布地奈德、表面活性剂、稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂及注射用水等。由于需要反复使用，且水性介质容易滋生微生物；因此吸入混悬液应是无菌制剂。现有技术常用的灭菌方法有，如专利CN1173702C中所披露的原料药干热灭菌法，又如专利CN1098680C中所披露的总混悬液湿热蒸汽灭菌法。但这两种灭菌方法对热不稳定布地奈德会造成药物活性成份降解、有关物质增加的问题，或者使原料药粒径明显增加(使D
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涨幅大于3μm)，影响其吸入性能。即使采用后续二次分散步骤(如高压均质等)也很难将粒径减小至原料药初始粒径。
[0004]专利CN108403638A公开了一种将鼻用糖皮质激素原料药与表面活性剂及注射用水混合后湿热灭菌的方法，能制备有关物质含量较低的产品。鼻喷剂原料药粒径要求相对宽松，较大粒径更有利于原料药在鼻粘膜的吸附从而改善治疗效果；灭菌后需采用较为繁琐的助悬剂、主药分别进行均质分散才将其粒度恢复到灭菌前。但吸入制剂原料药粒径要求更小更严格，过大粒子在口腔、上呼吸道就发生沉积，而不能有效在肺部沉积，且灭菌后的粒径增长较难通过均质分散恢复到灭菌前，故该专利的方法并不适用于吸入用布地奈德混悬液的制备。

技术实现思路

[0005]为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法。该制备方法能够保证布地奈德粒径适于吸入途径用药，同时减少布地奈德的降解，提高产品质量。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，所述吸入用布地奈德混悬液包括布地奈德、表面活性剂、稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水；
[0008]所述制备方法包括将布地奈德与部分表面活性剂及部分注射用水混合后得到浓配液，将剩余辅料混合得到辅料溶液；对浓配液进行湿热灭菌，然后和经过滤灭菌的辅料溶
液混匀；
[0009]其中，所述浓配液中，布地奈德与注射用水的质量比为1:1～1:6，表面活性剂与注射用水的质量比为1:60～1:300，表面活性剂占总表面活性剂的质量百分比为1％～30％。
[0010]优选地，所述布地奈德的粒径D
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不大于5μm。
[0011]优选地，所述浓配液中，布地奈德与注射用水的质量比为1:2.5～1:5.5。
[0012]优选地，所述浓配液中，表面活性剂与注射用水的质量比为1:100～1:260。
[0013]优选地，所述浓配液中，表面活性剂占总表面活性剂的质量百分比为1％～10％。
[0014]优选地，所述湿热灭菌的温度为100～140℃，更优选为115～127℃。
[0015]优选地，所述湿热灭菌的时间为8～60min，更优选为8～17min。
[0016]优选地，经过湿热灭菌的所述浓配液和过滤灭菌的所述辅料溶液通过搅拌或均质混匀；更优选通过均质混匀。
[0017]优选地，所述浓配液与所述辅料溶液混匀时，混合体系温度控制在20～50℃，更优选40～45℃。
[0018]所述辅料溶液按照本领域常规方法进行过滤除菌。
[0019]优选地，所述吸入用布地奈德混悬液，pH＝4.0～5.0，布地奈德的终浓度为0.01％～0.20％，所述表面活性剂的终浓度为0.005％～0.020％，所述稳定剂的终浓度为0.005％～0.020％，所述渗透压调节剂的终浓度为0.5％～1.0％。
[0020]优选地，所述表面活性剂选自吐温20、司盘20、司盘80、吐温80、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油和泊洛沙姆的一种或几种。
[0021]优选地，所述稳定剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠盐和乙二胺四乙酸钙盐中的一种。
[0022]优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇中的一种或几种。
[0023]优选地，所述pH调节剂选自枸橼酸/枸橼酸钠、磷酸二氢钠/磷酸氢二钠中的一种。
[0024]作为一个优选地实施方案，本专利技术提供的所述吸入用布地奈德混悬液的制备方法还包括无菌灌装的步骤。
[0025]本专利技术还有一个目的在于提供一种吸入用布地奈德混悬液，所述吸入用布地奈德混悬液通过上述制备方法制备得到。
[0026]本专利技术的有益效果在于：
[0027]与现有技术相比，本专利技术提供的吸入用布地奈德混悬液的制备方法通过控制浓配液中表面活性剂的添加比例，同时控制浓配液中原料药与注射用水、表面活性剂与注射用水的比例，以及浓配液与辅料溶液的混匀温度，使得产品原料粒径适宜于吸入途径用药，同时减少布地奈德的降解，使得产品质量得以提高。
具体实施方式
[0028]布地奈德属于热不稳定产品，在制备制剂过程中容易出现降解杂质及工艺杂质，因此需要严格控制产品中关键杂质的含量。吸入用布地奈德混悬液产品中常出现的关键杂质有3个，详情如表1所示。
[0029]表1吸入用布地奈德混悬液产品中常出现的关键杂质
[0030][0031]本专利技术人经深入研究发现，将布地奈德原料药与部分表面活性剂及部分注射用水混合后得到浓配液，对其单独进行湿热灭菌；将处方中的其它辅料混合后得到的辅料溶液进行过滤灭菌；然后将两种经过不同灭菌处理的液体混匀。这样制备得到的吸入用布地奈德混悬液能有效改善原料药(布地奈德)热降解及粒径增大的问题。值得注意的是，本专利技术所述制备方法中，浓配液的组分配置、浓配液与辅料溶液的混匀温度，共同对其后续灭菌过程中原料药的有关物质及粒径变化产生决定性的影响。首先，浓配液中原料药与注射用水、表面活性剂与注射用水的比例尤为关键。合适的比例能显著降低有关物质的产生，并且使浓配液在辅料溶液中较易分散均匀，获得理想原料药粒度。而超出本专利技术保护范围的比例时，则会出现原料药粒度异常增长且基本无法进一步减小的现象。
[0032]同时，专利技术人发现，浓配液与辅料溶液混匀时，辅料溶液的温度对布地奈德粒径及杂质水平影响显著，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，所述吸入用布地奈德混悬液包括布地奈德、表面活性剂、稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水；所述制备方法包括将布地奈德与部分表面活性剂及部分注射用水混合后得到浓配液，将剩余辅料混合得到辅料溶液；对浓配液进行湿热灭菌，然后和经过滤灭菌的辅料溶液混匀；其中，所述浓配液中，布地奈德与注射用水的质量比为1:1～1:6，表面活性剂与注射用水的质量比为1:60～1:300，表面活性剂占总表面活性剂的质量百分比为1％～30％。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述布地奈德的粒径D
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不大于5μm。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述浓配液中，布地奈德与注射用水的质量比为1:2.5～1:5.5；优选地，所述浓配液中，表面活性剂与注射用水的质量比为1:100～1:260。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述浓配液中，表面活性剂占总表面活性剂的质量百分比为1％～10％。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述湿热灭菌的温度为100～140℃，更优选为115～127℃；优选地，所述湿热灭菌的时间为8～60min，更优选为8～17min。6.根据权利要求1至5中任一项所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：金方，张聪，闻聪，褚睿，
申请(专利权)人：健康元药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：