一种三唑类化合物制剂中的杂质及该杂质的制备方法、检测方法和应用技术

一种三唑类化合物制剂中的杂质及该杂质的制备方法、检测方法和应用，涉及药物分析技术领域，旨在提供一种艾氟康唑制剂中的新杂质，以便对艾氟康唑制剂的质量研究提供参考，并进一步保证其质量的安全可靠性。该杂质化合物的分子式为C

【技术实现步骤摘要】
一种三唑类化合物制剂中的杂质及该杂质的制备方法、检测方法和应用


[0001]本专利技术属于药物分析的
，涉及一种三唑类化合物制剂中的杂质及该杂质的制备方法、检测方法和应用，具体涉及艾氟康唑制剂中的一种新杂质、该杂质的制备方法和检测方法以及其用途。

技术介绍

[0002]艾氟康唑(Efinaconzole)，又名艾菲康唑，其CAS号为164650
‑
44
‑
6，分子式为C
18
H
22
F2N4O，结构式如下式所示：
[0003][0004]目前市面上的艾氟康唑制剂仅为含量为10％(w/w)的外用溶液剂，于2014年被美国FDA批准上市，是首个主要用于治疗红色毛藓，石膏样毛藓菌引起的手、足藓的新型三唑类抗真菌药物，其处方被收录于阿根廷药监局官网(http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/enero_2018/Dispo_0018
‑
18.pdf)。三唑类抗真菌药具有疗效显著、毒副作用小等优点，是目前抗真菌药物研发的主流。但相比于传统的抗真菌类口服药物，艾氟康唑采用了一种新型的给药方式，通过一种独特的内置用量控制型指甲刷进行涂敷，该药能很快干燥，无需除去过量的药物。这种给药方式极大地降低了不良反应发生的概率，无导致系统性不良反应或急性肝损伤的顾虑。
[0005]在进行艾氟康唑制剂研究时，我们发现艾氟康唑制剂久置后会出现变黄现象。截至目前，国内外药典均没有收载艾氟康唑，现有文献对艾氟康唑制剂中的杂质的报道也较为有限。为了保证艾氟康唑制剂的质量可控性，我们对艾氟康唑制剂进行了研究。

技术实现思路

[0006]本专利技术的首要目的在于提供一种艾氟康唑制剂中的新杂质，以便对艾氟康唑制剂的质量研究提供参考，并进一步保证其质量的安全可靠性。
[0007]本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：
[0008]为实现上述目的，专利技术人对久置后溶液颜色变黄的艾氟康唑制剂进行了科学细致的研究和探索，借助高效液相色谱的技术手段从艾氟康唑制剂中分离纯化得到了一种未知化合物(命名为92102
‑
0IM2)，并通过核磁氢谱、核磁碳谱、核磁二维谱及质谱对其进行结构鉴定，最终确认了该化合物(92102
‑
0IM2)的结构，经查，该结构未见任何报道。基于此，本专利技术提供了一种艾氟康唑制剂中的杂质化合物，该杂质化合物的分子式为C
18
H
19
F2N4O
+
，其结
构如下：
[0009][0010]本专利技术所称艾氟康唑制剂是指批准上市的含量为10％(w/w)的艾氟康唑外用溶液剂，其处方由艾氟康唑、无水枸橼酸、环甲基硅酮、依地酸二钠、乙醇、水、C12
‑
15醇乳酸酯、己二酸二异丙酯以及二丁基羟基甲苯组成(处方与阿根廷药监局官网(http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/enero_2018/Dispo_0018
‑
18.pdf)所示一致)。
[0011]本专利技术还提供了一种组合物，该组合物包含上述艾氟康唑制剂中的杂质化合物。
[0012]本专利技术进一步研究和开发了上述艾氟康唑制剂中的杂质化合物的制备方法，并探索了温度、时间对其制备的影响，基于此，本专利技术还提供了上述艾氟康唑制剂中的杂质化合物的制备方法，该方法是将艾氟康唑、水和乙醇在60℃以上的反应温度下进行反应，即得该杂质化合物。
[0013]专利技术人研究发现：提高反应温度可以加快反应速度从而缩短反应时间，但是，当反应温度升高到一定程度之后，反应速度不再有明显变化，并且，当反应温度过高时，生成的产物(杂质化合物)的含量会有所降低。因此，本专利技术提供的上述制备方法中，反应温度优选为60℃
‑
150℃，进一步优选为90℃
‑
120℃，在该反应温度下进行反应时可使反应以最大反应速度进行并且不会发生产物(杂质化合物)的含量降低的情况。
[0014]优选地，本专利技术提供的上述制备方法中，反应时间为6小时以上，该反应时间可以确保反应进行得充分完全。
[0015]优选地，本专利技术提供的上述制备方法中，艾氟康唑、水和乙醇的投料质量比为(6
‑
15)：(8
‑
45)：(45
‑
77)，更优选为10:45:45。
[0016]优选地，将本专利技术提供的上述制备方法中的反应体系控制在冷凝回流条件下进行反应，这样有助于提高产物(杂质化合物)的含量。
[0017]优选地，将本专利技术提供的上述制备方法中的反应体系控制在密闭环境中进行反应，这样有助于提高产物(杂质化合物)的含量。
[0018]本专利技术还提供了上述艾氟康唑制剂中的杂质化合物的检测方法，该方法采用高效液相色谱法对该杂质化合物进行测定，色谱条件如下：
[0019]色谱柱：采用以十八烷基硅烷键合相作为固定相的色谱柱；
[0020]流动相：由A相和B相组成，其中，A相为乙腈，B相为磷酸盐缓冲液；
[0021]洗脱程序：梯度洗脱。
[0022]优选地，本专利技术提供的上述杂质化合物的检测方法中，色谱柱为Waters symmetry
‑
C18或Shim pack GIST
‑
C18。
[0023]优选地，本专利技术提供的上述杂质化合物的检测方法中，磷酸盐缓冲液的pH值为
5.4
‑
6.5，更优选为5.8。
[0024]优选地，本专利技术提供的上述杂质化合物的检测方法中，磷酸盐缓冲液为二水合磷酸二氢钠缓冲溶液，其浓度优选为0.01mol/L。
[0025]优选地，本专利技术提供的上述杂质化合物的检测方法中，磷酸盐缓冲液的pH值通过三乙胺进行调节。
[0026]优选地，本专利技术提供的上述杂质化合物的检测方法中的洗脱程序为：
[0027]时间A相(V/V)％B相(V/V)％02080309010
[0028]优选地，本专利技术提供的上述杂质化合物的检测方法中的洗脱程序为：
[0029]时间流动相A(乙腈)％流动相B(缓冲盐溶液)％02080309010359010362080452080
[0030]优选地，本专利技术提供的上述杂质化合物的检测方法中，色谱柱的柱温为25
‑
40℃，更优选为30℃。
[0031]优选地，本专利技术提供的上述杂质化合物的检测方法中，检测波长为210nm。
[0032]优选地，本专利技术提供的上述杂质化合物的检测方法中，流动相的流速为0.5ml/min
‑
1.5ml/min，更优选地为1.0ml/min。
[0033]优选地，本专利技术提供的上述杂质化合物的检测方法中，进样量为4μl
‑
20μl，优选为10μl。
[0034]优选地，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾氟康唑制剂中的杂质化合物，其结构如下：2.一种组合物，其特征在于：所述组合物包含如权利要求1所述的杂质化合物。3.一种如权利要求1所述的艾氟康唑制剂中的杂质化合物的制备方法，其特征在于：将艾氟康唑、水和乙醇在60℃以上的反应温度下进行反应，即得所述杂质化合物。4.一种如权利要求3所述的艾氟康唑制剂中的杂质化合物的制备方法，其特征在于：所述反应温度为60
‑
150℃。5.一种如权利要求3所述的艾氟康唑制剂中的杂质化合物的制备方法，其特征在于：所述艾氟康唑、水和乙醇的投料质量比为6
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15：8
‑
45：45
‑
77。6.一种如权利要求1所述的艾氟康唑制剂中的杂质化合物的检测方法，其特征在于：采用高效液相色谱法对所述杂质化合物进行测定，色谱条件采用以十八烷基硅烷键合相作为固定相的色谱柱；流动相由A相和B相组成，所述A相为乙腈，所述B相为磷酸盐缓冲液；洗脱程序为梯度洗脱。7.一种如权利要求6...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞雄，欧景丹，郭敏琪，王心怡，
申请(专利权)人：健康元药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：