高效液相色谱法测定三唑类化合物制剂中有关物质及辅料的方法技术

本发明专利技术提供高效液相色谱法测定三唑类化合物制剂中有关物质及辅料的方法。相比现有技术，本发明专利技术提供的方法能够检测出更多的杂质，并且三唑类化合物、杂质、辅料之间能够实现良好的基线分离，专属性强、耐用性高、操作方便。此外，本发明专利技术提供的方法无需借助手性色谱柱即可实现三唑类化合物与其一非对映异构体的分离，应用成本低、易于推广。易于推广。

【技术实现步骤摘要】
高效液相色谱法测定三唑类化合物制剂中有关物质及辅料的方法


[0001]本专利技术涉及药物分析领域，具体涉及一种利用高效液相色谱法(HPLC)测定三唑类化合物制剂中有关物质及辅料的方法。

技术介绍

[0002]艾氟康唑(Efinaconazole)是一种三唑类抗真菌药，其具有广谱的抗真菌活性和高指甲穿透性。艾氟康唑的化学名为(2R,3R)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑3‑
(4
‑
亚甲基
‑1‑
哌啶基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)
‑2‑
丁醇，在结构中含有2个手性中心，其结构及其有关物质的结构如下：
[0003][0004]艾氟康唑制剂是一种主要用于灰指甲的治疗的外用溶液，其通过独特的内置用量控制型趾甲刷给药，与其他药物相比副作用小，不存在严重药物相互作用和急性肝损伤，具有较为可观的临床前景。
[0005]艾氟康唑原料及其制剂中的有关物质主要有以下两个来源：一为合成过程中引入的原料、中间体、副产物；二为贮藏过程中由于环境的影响产生的降解杂质。结合艾氟康唑原料合成路线和相关文献报道(PHarmazie,2018,73(8):438
‑
441.CN106918672 A)发现工艺杂质中的艾氟康唑非对映异构体(2S,3R)
‑
艾氟康唑)和降解杂质中的氮氧杂质艾氟康唑
‑
N
‑
氧化物易在合成、生产、贮存过程中出现，均需进行严格控制。
[0006]在阿根廷药监局官网示出的艾氟康唑外用溶液制剂中，辅料使用了己二酸二异丙酯、二丁基羟基甲苯(BHT)等。另外，丁基羟基苯甲醚(BHA)与二丁基羟基甲苯结构相似，在制剂中也可起到抗氧化作用，可被用于替换二丁基羟基甲苯(BHT)或与二丁基羟基甲苯(BHT)联合发挥作用。上述提及的辅料，其结构分别如下：
[0007][0008]截至目前，国内外药典均没有收载艾氟康唑，现有文献报道对艾氟康唑及其制剂中有关物质的检测方法也较为局限，未见文献报道艾氟康唑中辅料含量测定的方法。因此，
建立一种简单快捷、专属性高、耐用性强的HPLC方法测定艾氟康唑外用溶液制剂中的主要有关物质及辅料，对艾氟康唑制剂的研究及质量控制具有积极意义。本专利技术提供的方法可同时检出上述三个辅料组分(己二酸二异丙酯、二丁基羟基甲苯及丁基羟基苯甲醚)，可用于反向工程研究及辅料定量研究。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种快速分析分离三唑类化合物制剂，即艾氟康唑制剂中活性药物组分及主要有关物质、主要辅料的高效液相色谱方法。本专利技术提供的方法实现了艾氟康唑制剂中原料药、己二酸二异丙酯、二丁基羟基甲苯(BHT)和/或丁基羟基苯甲醚(BHA)、艾氟康唑氮氧化杂质及艾氟康唑非对映异构体(2S,3R)
‑
艾氟康唑在同一色谱条件下的分离和测定。
[0010]因此，本专利技术的目的在于提供一种高效液相测定三唑类化合物制剂中有关物质及辅料的方法，其中所述三唑类化合物制剂为艾氟康唑制剂。
[0011]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下。
[0012]一方面，本专利技术提供一种高效液相测定三唑类化合物制剂中有关物质及辅料的方法，其中，所述三唑类化合物制剂为艾氟康唑制剂，所述高效液相测定采用包含如下的色谱条件进行：
[0013]色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱或辛基硅烷键合硅胶色谱柱；
[0014]流动相：由A相和B相组成，其中所述A相为磷酸盐缓冲液，B相为乙腈或甲醇；
[0015]洗脱程序：梯度洗脱。
[0016]优选地，所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱选自Eclipse Plus
‑
C18色谱柱、Symmetry
‑
C18色谱柱和Triart
‑
C18色谱柱；
[0017]优选地，所述辛基硅烷键合硅胶色谱柱为ZORBAX SB
‑
C8色谱柱；
[0018]优选地，所述A相的磷酸盐缓冲液为选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵和磷酸铵盐缓冲液中的一种或几种；进一步优选地为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢铵缓冲液；
[0019]优选地，所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.005
‑
0.02mol/L，进一步优选地为0.01mol/L；
[0020]优选地，所述磷酸盐缓冲液的pH为5.4
‑
6.5；更优选地为5.4
‑
5.8，最优选地为5.8；再进一步地，采用三乙胺来调节所述磷酸盐缓冲液的pH；
[0021]优选地，在所述方法中，采用紫外检测器进行测定，更优选地，在所述方法中，采用的检测波长为210nm
‑
230nm；进一步优选地为210nm；
[0022]优选地，所述梯度洗脱按照如下程序进行：
[0023]时间/minA相％B相％08020301090351090368020458020
[0024]运行时间：45min；
[0025]优选地，在所述方法中，所述流动相的流速为0.5ml/min～1.5ml/min，更优选地为1.0ml/min；
[0026]优选地，在所述方法中，所述色谱柱的柱温为25℃～40℃，进一步优选地为30℃；
[0027]优选地，在所述方法中，进样量为4μl～20μl，进一步优选地为10μl。
[0028]优选地，在所述方法中，采用稀释剂进行样品配制或作为空白溶液，进一步优选地，所述稀释剂为50％
‑
90％的乙腈水溶液或90％的乙醇水溶液；进一步优选地为90％的乙醇水溶液；
[0029]优选地，在所述方法中，还包括供试加标样品的制备，所述供试加标样品的制备按照如下进行：取约500mg艾氟康唑制剂、5mg艾氟康唑
‑
N
‑
氧化物、5mg(2S,3R)
‑
艾氟康唑，精密称定后置于25ml量瓶中，加入稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得，其中所述稀释剂为50％
‑
90％的乙腈水溶液或90％的乙醇水溶液。
[0030]在本专利技术的实施方案中，所述艾氟康唑制剂优选地是指艾氟康唑外用溶液制剂，进一步优选地，所述艾氟康唑外用溶液制剂为活性成分为艾氟康唑、主要辅料包含己二酸二异丙酯、二丁基羟基甲苯(BHT)和/或丁基羟基苯甲醚(BHA)的艾氟康唑外用溶液制剂。
[0031]在本专利技术的优选实施方案中，提供一种高效液相测定三唑类化合物制剂中有关物质及辅料的方法，其中，所述三唑类化合物制剂为艾氟康唑制剂，所述高效液相测定如下进行：
[0032]色谱条件：
[0033]色谱柱：十八烷基硅本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高效液相测定三唑类化合物制剂中有关物质及辅料的方法，其中，所述三唑类化合物制剂为艾氟康唑制剂，所述高效液相测定采用包含如下的色谱条件进行：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱或辛基硅烷键合硅胶色谱柱；流动相：由A相和B相组成，其中，所述A相为磷酸盐缓冲液，B相为乙腈或甲醇；洗脱程序：梯度洗脱。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述A相的磷酸盐缓冲液为选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵和磷酸铵盐缓冲液中的一种或几种；优选地为磷酸二氢钠缓冲液、磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢铵缓冲液；优选地，所述磷酸盐缓冲液的pH为5.4～6.5；更优选地为5.4～5.8；进一步地，采用三乙胺来调节所述磷酸盐缓冲液的pH；优选地，所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.005mol/L～0.02mol/L。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中，所述梯度洗脱按照如下程序进行：时间/minA相％B相％08020301090351090368020458020。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中，在所述方法中，采用紫外检测器进行测定，更优选地，在所述方法中，采用的检测波长为210nm<...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞雄，欧景丹，郭敏琪，
申请(专利权)人：健康元药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：