巴洛沙韦或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及巴洛沙韦或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用。经研究，本发明专利技术的巴洛沙韦在30μM及以上浓度具有显著的细胞毒性作用，在10μM及以下浓度时对细胞无明显的毒性作用，在浓度为3‑10μM时，体外有显著的抗新型冠状病毒的作用。

【技术实现步骤摘要】
巴洛沙韦或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引起的疾病的药物中的应用。
技术介绍
据医学顶级期刊《柳叶刀》发表的一项研究，对9名患者的10株新型冠状病毒基因序列进行新的遗传分析，发现新型冠状病毒与两种源自蝙蝠的SARS类似冠状病毒的关联最为密切。由于该病毒及引发的肺炎在全球属于首次发现，迄今为止还没有任何上市的特效药。目前西医从病原微生物的角度研究比较多的为广谱抗病毒药，最近的相关体外细胞试验结果表明治疗流感的阿比多尔和治疗艾滋病的达芦那韦能有效抑制新型冠状病毒，但是没有临床数据支撑。此外，美国吉利德科学公司的瑞德西韦在体外和动物模型中对SARS和中东呼吸综合征的病毒病原体均有活性，二者和新冠病毒在结构上非常相似。此次发现的冠状病毒是一种先前尚未在人类中发现的新型冠状病毒，目前尚没有特效药物或疫苗，情势严峻。所以，一种可以有效预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物也就显得尤为迫切和重要。巴洛沙韦酯(Baloxavirmarboxil)是一种小分子巴洛沙韦(baloxavir)前体药物，可选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。目前用于治疗12岁及以上不超过48小时的无并发症的急性流感患者。但是尚未有巴洛沙韦在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用的报道。
技术实现思路
为了缓解目前严峻的形势，本申请的专利技术人经过不断地研究，发现现有药物巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯对于新型冠状病毒引发的疾病有预防和/或治疗作用，因此，提供一种巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用。优选地，所述新型冠状病毒为2019-nCoV；优选地，所述新型冠状病毒为动物感染性新型冠状病毒，优选为哺乳动物感染性新型冠状病毒，更优选为人感染性新型冠状病毒。优选地，所述新型冠状病毒引发的疾病为2019冠状病毒病，优选为新型冠状病毒肺炎。巴洛沙韦酯结构式如下所示：巴洛沙韦酯片是抗流感病毒制剂，用于A型或B型流行性感冒病毒感染，为单剂量口服给药制剂。剂型规格：片剂，10mg、20mg、40mg；颗粒剂(500mg：10mg，2％)。适应症或功能：用于甲型或乙型流感病毒感染。作用机制：巴洛沙韦酯是一种前药，通过水解转化为巴洛沙韦，发挥抗流感病毒活性。巴洛沙韦通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶(cap-dependentendonuclease)起到抑制病毒复制的作用。与现有技术相比较，本专利技术具有如下技术优势：(1)巴洛沙韦酯是一种“全球首创”的口服抗病毒药物，只需服用一次就可以见效；能够治疗对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株；(2)流感属于季节行性流行的公共卫生事件，每年冬春季节容易大规模爆发，且有可能反复感染。目前，流感的治疗药物主要是磷酸奥司他韦，即达菲，达菲需要每日服用2片，连服5天。巴洛沙韦酯为单剂量口服给药方案，仅需在出现流感症状的48小时内服有一次即可快速控制流感，极大地减少了服药时间，提高了患者的顺应性。(3)目前对于新型冠状病毒引发的疾病没有有效的药物，而本申请的专利技术人通过“巴洛沙韦体外对新型冠状病毒的抑制作用研究”显示巴洛沙韦体外有显著的抗新型冠状病毒活性的作用，因此，巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯可以用于制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件。巴洛沙韦和巴洛沙韦酯原料药及其制剂参照CN107709321A，TW201922259A或WO2019098259A1的方法制备。实施例1巴洛沙韦酯的制备将化合物I(4.0g，8.3mmol)、碳酸钾(1.483g，10.7mmol)、碘化钾(0.549mg，3.3mmol)、四氢呋喃33.1g、N,N-二甲基乙酰胺3.8g和水80.3mg加入反应瓶中，搅拌下，升温至60℃，加入氯甲基碳酸甲酯(1758.9mg，14.2mmol)，保温60℃，搅拌9小时，冷却至20℃，加入乙酸822.0mg、2-丙醇3.1g、水20.0g，使用四氢呋喃(1.8g，8.9g)萃取2次，减压浓缩至浓缩液约为32g，浓缩物升温至45℃，加入2-丙醇1.6g，冷却至20℃，加入乙酸钠水溶液(乙酸钠339.0mg，水46.0g)，冷却至5℃，搅拌3小时，过滤，滤饼依次使用2-丙醇水溶液(2-丙醇4.7g，水6.0g)、2-丙醇6.3g洗涤后，加入二甲基亚砜30.9g，搅拌下升温至60℃，依次加入二甲基亚砜水溶液(二甲基亚砜2.2g、水4.8g)、二甲基亚砜水溶液(二甲基亚砜19.9g、水28.4g)，冷却至20℃，保持20℃，搅拌3小时，过滤，滤饼依次使用二甲基亚砜水溶液(二甲基亚砜8.0g、水4.8g)、水12g洗涤，真空干燥得巴洛沙韦酯白色结晶性化合物4.21g。其中化合物I可按照CN107709321A中公开的方法制备。实施例2巴洛沙韦酯片的制备处方：1)将原料药巴洛沙韦酯、交联羧甲基纤维素钠、乳糖水合物称量后分别过30目筛，进行混合，得到混合粉末，再采用聚乙烯吡咯啶酮水溶液做粘合剂，使用湿法制粒机进行湿法制粒。湿法制粒时水分占混合物粉末的比重为10-45％。2)湿颗粒与微晶纤维素、硬脂酸富马酸钠混合后，进行整粒，使用混合机进行总混合。3)将总混颗粒使用压片机进行压片。4)将聚乙烯醇、氧化钛、滑石粉、聚乙二醇400加水或者乙醇配置成包衣液。使用包衣机进行包衣。制成白色至淡黄色的圆形或椭圆形的包衣片。5)采用PTP内包装，再外包装。实施例3巴洛沙韦体外对新型冠状病毒的抑制作用研究一、实验主要材料和设备1.测试药物：Baloxavir，药物分子量483.5。2.细胞：非洲绿猴肾细胞Vero。3.病毒：新型冠状病毒，由临床感染者痰液样本中分离获得，并经全基因测序验证。4.病毒核酸提取及检测试剂盒：磁珠法病毒核酸提取试剂(MVR01)及新型冠状病毒核酸检测试剂(荧光PCR法，Z-RR-0479-02-50)，上海之江生物科技有限公司产品。5.MEM培养基：LifeTechnologies公司产品。6.胎牛血清：LifeTechnologies公司产品。7.青霉素、链霉素：LifeTechnologies公司产品。8.TPCK-胰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述新型冠状病毒为2019-nCoV。


3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：申屠建中，吴丽花，吴国兰，姚航平，吴南屏，刘健，开洁静，蒋怡雅，苏俊威，陆文岐，孔祥生，王志江，周月广，刘贞，刘路，龙利松，
申请(专利权)人：健康元药业集团股份有限公司，深圳市海滨制药有限公司，深圳太太药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44