普乐沙福晶型D、普乐沙福中间体晶型S及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种普乐沙福晶型D、普乐沙福中间体晶型S及其制备方法与应用。本发明专利技术通过制备普乐沙福晶型D得到更易储存的普乐沙福原料药，且简化了普乐沙福结晶工艺，适合放大生产。本发明专利技术还通过制备普乐沙福关键中间体的晶型S，简化了中间体纯化过程，提高了制备普乐沙福原料药的纯度。

【技术实现步骤摘要】
普乐沙福晶型D、普乐沙福中间体晶型S及其制备方法与应用
本专利技术属于医药
，具体地说，本专利技术涉及一种普乐沙福晶型D、普乐沙福中间体晶型S及其制备方法与应用。
技术介绍
普乐沙福（Plerixafor），中文化学名：1,1-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷，是一种趋化因子受体4(CXCR4)的专一性拮抗剂，具体化学结构如式I所示：普乐沙福是美国Genzyme公司研发的一种造血干细胞激活剂，可同时刺激造血干细胞增殖、分化进入血液循环。美国FDA于2008年12月15日批准其上市，临床研究表明，本品能大幅度提高患者的白细胞数量并促进造血干细胞从骨髓向血液流动，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有协同作用；已用于多发性骨髓瘤（NHL）与霍奇金淋巴瘤（MM）患者干细胞移植的临床治疗。普乐沙福属于化学药，其原料药生产过程是以特定的化学原料经过一系列的化学反应制备，目前关于普乐沙福的合成国内外皆有文献报道，涉及多种合成路线，例如：J.Org.Chem.2003,68,6435-6436、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普乐沙福晶型D，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为7.8°±0.2°、10.8°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.9°±0.2°处的特征峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种普乐沙福晶型D，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为7.8°±0.2°、10.8°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.9°±0.2°处的特征峰。


2.根据权利要求1所述的普乐沙福晶型D，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为7.8°±0.2°、10.8°±0.2°、11.3°±0.2°、11.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、18.3°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、20.2°±0.2°、22.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.9°±0.2°处的特征峰，任选地，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括具有下列2θ角度和强度的特征峰：

。


3.根据权利要求1所述的普乐沙福晶型D，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，如图2所示热重分析图谱以及如图3所示的差示扫描量热图谱。


4.根据权利要求1-3任一项所述普乐沙福晶型D的制备方法，包括：
1）将普乐沙福溶于溶剂1，加热溶解，得到普乐沙福的溶液；
2）向步骤1）所得的溶液中加入丙酮；
3）冷却析晶。
所述在步骤1）中：
所述溶剂1可以选自四氢呋喃、二氧六环、正丁醇、仲丁醇、异丁醇中的一种或多种；
所述溶剂1的总体积与普乐沙福原料的质量之比（ml:g）可以为（4~30）：1，优选可以为（5~15）：1，具体实例可以是7：1；
所述在步骤1）中可通过搅拌得到普乐沙福溶液；进一步地，还可包括将所得的普乐沙福溶液加热至普乐沙福溶清或溶剂回流状态；
所述在步骤2）中：
可在搅拌下向步骤1）所得的普乐沙福溶液中加入丙酮，具体地可通过例如滴加或倾入等方式加入；优选在丙酮加入完毕后，继续搅拌30~120分钟；
所述丙酮的总体积与普乐沙福原料的体积/重量比（ml:g）可以为（8~120）：1，优选可以为（10~45）：1，具体实例可以是21：1；
所述在步骤3）中：
冷却析晶后，继续搅拌，过滤，干燥，得到本发明所述的晶型D；
所述冷却优选为缓慢降温冷却，例如，每小时降温不超过30度，优选每小时降温10~15度。


5.一种作为普乐沙福关键中间体的式Ⅱ所示化合物的晶型S

，
其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王大鹏，刘大鹏，秦志平，赵秀林，崔宏琴，
申请(专利权)人：武汉赛沃医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42