一种普乐沙福制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于化学医药制剂技术领域，涉及一种普乐沙福制剂及其制备方法，所述的普乐沙福制剂包括活性成分普乐沙福和辅料，所述的辅料为赋形剂，抗氧剂和pH调节剂；所述的各组分为重量份数比为：普乐沙福：赋形剂：抗氧剂=1‑100:1‑1000:1‑50；所述的pH调节剂用于调节溶液的pH至4.0~9.0。由于普乐沙福的水溶液不稳定，容易氧化降解，对生产和储存要求极严格，因此产品的生产和储运成本较高。本发明专利技术研究发现，将普乐沙福制成冻干粉针制剂将极大提高普乐沙福的稳定性，避免临床用药中由于产品的不稳定降解引起的各种不良反应；同时简化了生产工序，生产工艺可控性好；并且储运方便，极大降低了产品的生产成本和风险。

【技术实现步骤摘要】
一种普乐沙福制剂及其制备方法
本专利技术属于化学医药制剂
，涉及一种普乐沙福制剂及其制备方法。
技术介绍
普乐沙福的化学结构为：普乐沙福（plerixafor）的化学名为1,1'-[1,4-苯二（亚甲基）]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；为白色至类白色结晶固体；具有可逆引湿性，在高湿度下可形成四水合物；有八个碱性胺功能团，具有强碱性，微溶于水，易溶于有机溶剂甲醇，1-辛醇，丙二醇，乙醇，异丙醇及pH小于10的水溶液。美国Genzyme公司研发的制剂产品，商品名为Mozobil，2008年12月15日通过FDA批准在美国上市，2009年7月31日通过EMA批准在欧盟上市，该品种为注射液，规格为24MG/1.2ML(20MG/ML)，皮下注射给药。Mozobil（一种造血干细胞动员剂）适用于与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）合用，用于将造血干细胞向外周血动员，从而在非霍奇金淋巴瘤（NHL）或多发性骨髓瘤（MM）患者中完成干细胞采集与自体移植。普乐沙福是一种小分子CXCR4趋化因子受体拮抗剂，由于基质细胞衍生因子-1（SDF-1）与CXCR4相互作用使造血干细胞“迁移”与“归巢”在骨髓内，普乐沙福可与CXCR4结合从而有效阻断SDF-1与CXCR4之间的信号转导。同时普乐沙福可刺激造血干细胞增殖、分化进入血液循环。多项研究表明，普乐沙福联合使用G-CSF，可使NHL和MM患者释放入外周血中造血干细胞的数量明显增多，使末梢血CD34+细胞群和造血干细胞集落增加，明显提高NHL和MM患者自体造血干细胞移植的成功率。由于普乐沙福的水溶液不稳定，容易氧化降解，对生产及储存要求极严格，产品的生产和储运成本较高，极大限制了其生产和应用。专利CN104069061A公开了普乐沙福的注射用组合物在pH6到8之间的稳定的水溶性普乐沙福的灭菌水溶液形式，提高了配液时普乐沙福在水溶液中的溶解度，减少配液时间，但该专利制备的普乐沙福水溶液产品不稳定，储存过程中容易发生氧化降解，临床用药中会由于产品的不稳定降解引起各种不良反应。
技术实现思路
本专利技术针对现有普乐沙福水溶液的不稳定，易氧化降解问题，提供一种普乐沙福制剂及其制备方法，制剂形式为注射用冻干粉，极大提高了普乐沙福的稳定性，避免临床用药中由于产品的不稳定降解引起的各种不良反应；同时简化了生产工序，生产工艺可控性好；并且储运方便，极大降低了产品的生产成本和风险。本专利技术的一种普乐沙福制剂，包括活性成分普乐沙福和辅料，所述的辅料为赋形剂，抗氧剂和pH调节剂；所述的各组分为重量份数比为：普乐沙福：赋形剂：抗氧剂=1-100:1-1000:1-50。优选的是：所述的各组分为重量份数比为：普乐沙福：赋形剂：抗氧剂=1-50:1-100:1-10。所述的活性成分包括普乐沙福、其水溶性盐、其水合物或其他衍生物，优选普乐沙福。所述的赋形剂作为冻干粉的骨架支撑剂，一方面可以保护主药，防止主药在冻干的过程中被吸附或破坏，使含量降低；另一方面，可以防止产品塌陷，使产品外观成形好，同时提高产品的复溶稳定性。本专利技术的赋形剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐或氯化钠中的一种或多种，优选甘露醇、乳糖或氯化钠中的一种或几种，最优选甘露醇。所述的抗氧剂作为稳定剂，可以防止普乐沙福在制备、储存和使用过程中的氧化降解，提高产品的稳定性。本专利技术的抗氧剂选自硫代甘油、硫代硫酸钠、抗坏血酸及其衍生物、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、硫脲、生育酚及其衍生物、甘氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、烟酰胺、乙二胺四乙酸中的一种或多种，优选硫代甘油、硫代硫酸钠、半胱氨酸、乙二胺四乙酸中的一种或多种，最优选硫代甘油。所述的pH调节剂选自无机酸或有机酸和无机碱或有机碱中的两两组合；所述酸优选醋酸、盐酸、磷酸、枸橼酸，最优选盐酸；所述碱优选氢氧化钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、碳酸钾，最优选氢氧化钠。所述的pH调节剂用于调节溶液的pH至4.0~9.0，优选pH6.0~7.5，最优选pH6.7~6.9。本专利技术提供的一种注射用普乐沙福的制备方法，采用如下技术方案：一种注射用普乐沙福的制备方法，包括如下步骤：（1）按配方称取赋形剂和抗氧剂，将其溶于无菌注射用水中；按配方加入普乐沙福，搅拌形成浆液；（2）在上述浆液中加入pH调节剂，使活性组分溶解，并将pH值调至配方规定pH范围内，定容至规定体积；（3）经微孔滤膜过滤后分装，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30℃至-60℃下预冻1-5小时，然后进行冷冻真空干燥；一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15小时之间，恒温时间在1-5小时，使冻干品水分≤3％，即得到普乐沙福制剂。本专利技术的有益效果：由于普乐沙福的水溶液不稳定，容易氧化降解，本专利技术研究发现，将普乐沙福制成冻干粉针剂将大大提高普乐沙福制剂中活性成分普乐沙福的稳定性。经稳定性试验研究后，发现其活性成分普乐沙福稳定性大大提高，降解的氧化杂质减少，在相同的储存条件下，其稳定性和药效期得到了极大的延长。具体实施方式以下通过实施例形式对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明，但需要指出的是，这些实施例仅用于说明本专利技术而不限制本专利技术的范围，凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1普乐沙福24g乙二胺四乙酸0.48g乳糖24g盐酸调pH4.5±0.5制成1000支称取乙二胺四乙酸和乳糖适量，将其溶于无菌注射用水中，按配方加入一定量的活性组分普乐沙福，搅拌形成浆液，用10%盐酸溶解，并将pH值调至4.5±0.5，定容至1200ml。经0.22μm的微孔滤膜过滤，测定溶液中普乐沙福的含量，按每瓶含24mg普乐沙福分装于西林瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30℃至-60℃下预冻1-5小时，然后进行冷冻真空干燥。一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15小时之间，恒温时间在1-5小时，使冻干品水分控制在3％以下，即得到注射用普乐沙福。实施例2普乐沙福24g硫代硫酸钠0.24g山梨醇48g醋酸调pH5.5±0.5制成1000支称取硫代硫酸钠和山梨醇适量，将其溶于无菌注射用水中，按配方加入一定量的活性组分普乐沙福，搅拌形成浆液，用5%醋酸溶解，并将pH值调至5.5±0.5，定容至1200ml。经0.22μm的微孔滤膜过滤，测定溶液中普乐沙福的含量，按每瓶含24mg普乐沙福分装于西林瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30℃至-60℃下预冻1-5小时，然后进行冷冻真空干燥。一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15小时之间，恒温时间在1-5小时，使冻干品水分控制在3％以下，即得到注射用普乐沙福。实施例3普乐沙福24g硫代甘油0.24g甘露醇12g盐酸调pH6.7±0.5制成1000支称取硫代甘油和甘露醇适量，将其溶于无菌注射用水中，按配方加入一定量的活性组分普乐沙福，搅拌形成浆液，用10%盐酸溶解，并将pH值调至6.7±0.5，定容至1200ml。经0.22μm的微孔滤膜过滤，测定溶液中普乐沙福的含量，按每瓶含24mg普乐沙福分装于西林瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30℃至-60℃下预冻1-5小时，然后进行冷冻真空干燥。一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普乐沙福制剂，其特征在于，制剂形式为注射用冻干粉，包括活性成分普乐沙福和辅料，所述的辅料为赋形剂，抗氧剂和pH调节剂。

【技术特征摘要】
1.一种普乐沙福制剂，其特征在于，制剂形式为注射用冻干粉，包括活性成分普乐沙福和辅料，所述的辅料为赋形剂，抗氧剂和pH调节剂。2.如权利要求1所述的普乐沙福制剂，其特征在于，所述的各组分为重量份数比为：普乐沙福：赋形剂：抗氧剂=1-100:1-1000:1-50。3.如权利要求2所述的普乐沙福制剂，其特征在于，所述的各组分为重量份数比为：普乐沙福：赋形剂：抗氧剂=1-50:1-100:1-10。4.如权利要求1所述的普乐沙福制剂，其特征在于，所述的活性成分为普乐沙福，包括但不限于其水溶性盐、其水合物或其他衍生物。5.如权利要求1~3任一项所述的普乐沙福制剂，其特征在于，所述的赋形剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐或氯化钠中的一种或多种，优选甘露醇、乳糖或氯化钠中的一种或几种，最优选甘露醇。6.如权利要求1~3任一项所述的普乐沙福制剂，其特征在于，所述的抗氧剂选自硫代甘油、硫代硫酸钠、抗坏血酸及其衍生物、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、硫脲、生育酚及其衍生物、甘氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、烟酰胺、乙二胺四乙酸中的一种或多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴莹，王晓星，刘大鹏，赵秀林，
申请(专利权)人：武汉赛沃医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42