泊沙康唑杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及泊沙康唑杂质以及其全新合成方法，它对于泊沙康唑原料药的杂质研究具有重要意义。本发明专利技术主要研究泊沙康唑杂质2R‑1‑((2‑(2,4‑二氟苯基)‑4‑亚甲基四氢呋喃‑2‑基)甲基)‑1H‑1,2,4‑三氮唑(化合物1)和杂质1,1

【技术实现步骤摘要】
泊沙康唑杂质及其制备方法
本专利技术属于化学制药领域，涉及化学药物泊沙康唑杂质以及它的制备方法。
技术介绍
泊沙康唑（Posaconazole），化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮（化合物4），结构式如下：是一种三唑类抗菌药，由先灵葆雅公司开发，2005年10月首次获欧盟批准上市，该药抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌，包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性，尤其是对比较罕见且威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等)也有效，该药适用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。泊沙康唑作为抗菌药上市销售，其药品质量必须得到有效控制。药品质量一般是通过药品物理性状的观察、物理常数的测定、杂质及其限度检查、含量测定等来控制，其中药品的杂质(impurity)是药品中不具治疗作用，或对人体有危害或影响药品质量的物质，一般在药品中的含量较低，不易检测出来，但可能会严重影响药品质量，引起严重药物不良反应。按杂质来源不同，可分为一般杂质和特殊杂质：一般杂质是指在自然界中分布较广，在药物的生产和贮藏过程中容易引入的一般性杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等；特殊杂质是指在药物生产和贮藏过程中引入的特定杂质，特别是在化学药品的生产过程中，由于采用了特殊的化学原料经过一系列的化学反应制备，在化学反应的时候发生副反产生，产生副产物杂质，或者药品在储藏过程中，由于遭受氧化、还原、高温、高湿、酸和碱等条件的破坏，产生一些特殊降解杂质，这些杂质一般称为药物的特殊杂质，如本专利技术专利所述的化合物1和化合物2。根据我国食品药品监督管理总局药品审批中心发布的《化学药物杂质研究技术指导原则》，对化学原料药中的杂质限度做了严格规定：由表中规定的化学原料药杂质限度可见，超过0.10%的杂质需做化学结构确证，并将杂质控制在质控限度0.15%以下，如超过此限度，需要充分的依据，即杂质完整的药理毒理实验数据，以证明质控范围内杂质不会引起药物的不良反应。由于药品中的杂质可能会给患者带来严重不良反应，如本专利技术专利所述的化合物1和化合物2可能是泊沙康唑不良反应（如过敏反应，心律失常，QT间期延长，肝毒性，发热，腹泻，恶心，呕吐，肝酶水平升高等）产生的主要原因之一，因此在药物开发与研究的过程中，需要将可能产生的杂质研究清楚。为达到药品严格的杂质控制要求，制药公司在药物开发过程中，要充分的研究药物生产和贮藏过程中可能产生的杂质。但往往在药物开发过程中，由于对生产工艺研究不够充分，或者药物降解破坏研究不够完善等原因，常常造成杂质研究遗漏，而这些遗漏的杂质可能会带来严重的药物不良反应，其造成的后果不堪设想。因此，必须充分发现和研究药物生产和储藏过程中产生的杂质，并将其控制在质控限度以下，对超过质控限度的药品杂质，需对该杂质药理毒理性质做全面分析和研究，来确保药品质量安全可靠。为了全面研究药品中杂质药理毒理性质，必需制备纯度较高的杂质对照品，而众所周知，药物中的杂质是由副反应或降解反应产生，一般成分复杂，提纯和分离的难度极大，而采用化学反应定向合成杂质的难度极高，这也使得制备高纯度药物杂质对照品成为制约目前国内制药公司药品研发的最关键因素。由此可见，在药品的开发过程中，充分研究和发现药物中的杂质，并且找到一种简单且有效制备高纯度杂质对照品的方法，显得尤为重要。泊沙康唑属于三氮唑类化学药，其原料药生产过程是以特定的化学原料经过一系列的化学反应制备，根据目前国内外专利及文献（例如CN201110185639.8）报道的制备方法，化合物5可与化合物6反应制备化合物7，然后化合物7经过一步化学反应制备泊沙康唑，合成路线如下：在开发此工艺路线的时候，经过对合成路线的仔细研究，充分考察可能的副反应杂质和降解杂质，并通过科学的化学光谱分析，我们惊奇的在泊沙康唑原料药成品中发现了个两个杂质，化合物1和化合物2，其结构如下：这两种杂质，在目前有关泊沙康唑的杂质研究专利和文献中，未见报道，可能原因是该杂质在研究过程中不易被发现，容易遗漏，而且其制备过程复杂，无法得到高纯度的杂质对照品。本专利技术发现泊沙康唑中这两种杂质的存在，对完善泊沙康唑杂质研究以及药物不良反应风险控制起到重要作用。目前通过大量的化合物合成路线设计和文献资料显示，化合物1的制备过程复杂，较为可靠设计的合成路线如下（路线1和路线2）：路线1起始物料不易得到，步骤较长，反应复杂，使用了特殊Nysted反应试剂，且反应条件十分苛刻，反应总收率较低，且得到的化合物1手性纯度较低，制备难度极大；路线2虽然路线较短，但起始物料不易得到，且使用了昂贵金属配体催化剂，此反应条件十分苛刻，副反应较多，且无法有效控制产物的手性纯度，制备得到的化合物1手性纯度均较低。此两种路线均不适合用于制备对纯度要求较高的杂质对照品。目前通过大量的化合物合成路线设计和文献资料显示，化合物2的制备过程同样十分复杂，较为可靠设计的合成路线如下（路线3）：同样，路线3步骤过长，起始物料不易得到，且反应复杂，条件苛刻，使用了特殊手性反应试剂，但反应的手性选择性仍然较低，得到的化合物2手性纯度较低，且反应总收率十分低，成本高。此路线不适合用于制备对纯度要求较高的杂质对照品。由此可见，开发一条高效且简单合成化合物1和化合物2的方法，稳定提供纯度较高化合物1和化合物2杂质对照品，对泊沙康唑药物杂质分析方法研究以及杂质可能产生的不良反应研究具有重要的现实意义。本专利技术提供一种制备化合物1和化合物2的新思路和新方法，该方法通过一步简单化学反应，可同时制备化合物1和化合物2，所用的原料国内市场大量供应，便宜易得，所采用的反应条件温和，无需特殊化学试剂，而且反应过程中不会发生手性转变，得到的化合物1和化合物2手性纯度高，可作为杂质对照品供药理毒理实验和分析方法研究；本专利技术还研究化合物1和化合物2的全身主动过敏反应，实验表面化合物1和化合物2具有过敏反应的潜在风险；本专利技术还提供了一种有效检测化合物1和化合物2的方法，可准确检测泊沙康唑原料药中化合物1和化合物2残留量，对原料药质量控制具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术是一种制备化合物1和化合物2的新思路和新方法，该方法通过一步简单化学反应，可同时制备化合物1和化合物2，且所用的原料国内市场大量供应，便宜易得，采用的反应条件温和，无需特殊化学试剂，而且反应过程中不会发生手性转变，得到的化合物1和化合物2手性纯度高，十分适合作为杂质对照品供分析方法研究以及药理毒理实验的研究。简而言之，该方法是一种经济、高效、简单的制备方法，其合成路线如下：本专利技术的合成工艺：在一定温度下，化合物3在溶剂中加入催化剂反应，然后经分离纯化得到纯品化合物1和化合物2。根据本专利技术的实施例，化合物3：其特征在于R基团为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、羰基、取代羰基、芳香酰基或杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.泊沙康唑杂质及其制备方法，其特征在于：在一定温度条件下和反应时间内，化合物3在溶剂中加入催化剂制备泊沙康唑杂质2R‑1‑((2‑(2,4‑二氟苯基)‑4‑亚甲基四氢呋喃‑2‑基)甲基)‑1H‑1,2,4‑三氮唑(化合物1)和杂质1,1’‑(((2R,2R，,4R,4R，)‑(氧双(亚甲基)‑双(2‑(2,4‑二氟苯基)四氢呋喃‑4,2‑二基))双(亚甲基))双(1H‑1,2,4‑三氮唑) (化合物2)。

【技术特征摘要】
1.泊沙康唑杂质及其制备方法，其特征在于：在一定温度条件下和反应时间内，化合物3在溶剂中加入催化剂制备泊沙康唑杂质2R-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑(化合物1)和杂质1,1’-(((2R,2R，,4R,4R，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1H-1,2,4-三氮唑)(化合物2)。。2.根据权利要求1所述泊沙康唑杂质化合物1和化合物2的制备方法，所述的化合物其特征在于R基团为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、羰基、取代羰基、芳香酰基或杂环芳香酰基团，优先选择氢、羰基、取代羰基、芳香基或杂芳香基团，更优选氢、芳香基或杂芳香基团，最优选芳香基或杂芳香基团。3.根据权利要求1、2所述泊沙康唑杂质化合物1和化合物2的制备方法，所述的芳香酰基或杂环芳香酰基团，优选对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基，更优选对甲苯磺酰基。4.根据权利要求1、2、3所述泊沙康唑杂质化合物1和化合物2的制备方法，所述的化合物3为(5R-CIS)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯。5.根据权利要求1所述泊沙康唑杂质化合物1和化合物2的制备方法，所述的一定温度条件，优选反应温度为0℃～100℃，更优选10℃～50℃，最优选20℃～30℃。6.根据权利要求1所述泊沙康唑杂质化合物1和化合物2的制备方法，所述的反应时间，优选1小时～200小时，更优选50小时～100小时，最优选70小时～80小时。7.根据权利要求1所述泊沙康唑杂质化合物1和化合物2的制备方法，所用的催化剂与(5R-CIS)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯(化合物3)的摩尔数比优选0.1~10：1，更优择1~6：1，最优选2~3：1。8.根据权利要求1、7所述泊沙康唑体杂质化合物1和化合物2的制备方法，所述的催化剂是指强碱性催化剂。9.根据权利要求8所述泊沙康唑体杂质化合物1和化合物2的制备方法，所述的强碱性催化剂是指无机强碱催化剂、有机强...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚世伦，乐飞，秦志平，刘大鹏，赵秀林，
申请(专利权)人：武汉赛沃医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42