三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途技术

技术编号：28406696 阅读：28 留言：0更新日期：2021-05-11 18:11

本发明专利技术提供一种通式(I)所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可以接受的盐或其前体药物，其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为Lp‑PLA

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【技术实现步骤摘要】
三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
：本专利技术涉及新的三环二氢咪唑并嘧啶酮化合物、其制备方法及包含该化合物的药物组合物以及它们在治疗由Lp-PLA2介导的疾病中的用途。
技术介绍
：脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶，亦被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)。Lp-PLA2随低密度脂蛋白(LDL)移动，并迅速裂解从LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分子。Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。文献报道lysoPC和NEFA能引起炎性反应，因此Lp-PLA2介导了体内的氧化炎性反应。(ZalewskiA等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25，5，923-31(2005))文献(WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO97/41098、WO97/41099、WO99/2442、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08...

【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可以接受的盐或其前体药物，/n

【技术特征摘要】
20191109 CN 20191110406791.一种式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可以接受的盐或其前体药物，

其中
n为0，1或2；且当n为0时，R2为甲基或乙基；当n为1或2时，R2不存在；
R1为H，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基或3-8元杂环基，R1可以任选被一个或多个以下取代基取代：卤素，氰基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基、3-8元杂环基或6-10元杂芳基；
Ra独立的为H或D；
m为1或2；
Rx为H，卤素，羟基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，3-8元杂环基，6-10元芳基，6-10元杂芳基，-C(O)NRbRc或-S(O)2NRbRc，Rx可以任选被一个或多个以下取代基取代：卤素，羟基，C1-6烷氧基，氰基，C3-8环烷基，3-8元杂环基，6-10元芳基或6-10元杂芳基；
Q为-O-，-S-，-CH2-或-NRb-；
X为-O-，-CH2-，-NRc-，-OCH2-或不存在；
Rb为H，C1-6烷基或C3-8环烷基或3-8元杂环基；
Rc为L，L-C(O)-，L-CH2-或L-S(O)2-，其中L为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基，6-10元芳基或6-10元杂芳基，L可以任选被一个或多个下基团取代：卤素，羟基，C1-6烷氧基，氰基，C3-8环烷基，3-8元杂环基，6-10元芳基或6-10元杂芳基；
Y为-CH2-，-CH2CH2-或者不存在；
U为-CH2-，-C(O)-或者不存在；
X与U不同时为不存在；
Y和U可以任选被一个或多个以下取代基取代：卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，C3-8环烷基，3-8元杂环基，6-10元芳基或6-10元杂芳基；
A为
Z为N或CR3；
Z’为N或CR4；
R3，R4，R5，R6各自独立的为H、氰基、卤素或C1-3卤代烷基；
V为N或CR9，其中R9为H、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或-O-W；
W为苯基或5或6元杂芳基，其可以任选被一个或多个下列的取代基取代：卤素，氰基，C1-6烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基。

2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式I’

其中
R1为H，氰基，卤素，C1-6烷基，C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基；
X为-O-，-CH2-，-NRc-或不存在；
Rc为L或L-C(O)-，其中L为H、C1-3烷基、C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C1-3卤代烷基、或苄基；
Y为-CH2-或者不存在；
n，R2，Ra，A和m如在权利要求1中所定义。

3.如权利要求2所述的化合物，其中
n为0，R2为甲基或乙基；
R1为H；
Ra为H；
m为1；
X为-O-或-CH2-。

4.如权利要求1所述的化合物，其中
n为0；
R1为H、氰基、卤素、C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-3卤代烷基；
Ra为H；
Rx为H，氰基，氟，二氟甲基，氨基，
R2为甲基或乙基；
Q为-O-；
X为-O-，-CH2或者不存在-；
Y为-CH2-；
U为-CH2-，或者不存在；
X与U不同时为不存在。

5.如权利要求1所述的化合物，其中n＝1或2；且R2不存在。

6.如权利要求4所述的化合物，其中Rx为H。

7.如权利要求6所述的化合物，其中X为-O-或-CH2-。

8.如权利要求5所述的化合物，其中n为1；Rx为H；R1为H，氰基，氨基，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基或C1-6烷氧基。

9.如权利要求8所述的化合物，其中U为-CH2-；X为-CH2-或-O-；且Q为-O-。

10.如权利要求8所述的化合物，其中U为-CH2-；X为-NRc-；Rc为甲基，氧杂环丁基，三氟乙基，苯甲酰基，环丁基，苄基，

11.如权利要求8所述的化合物，其中U为-C(O)-；R1和Rx均为H；Y为-CH2-；X为-NRc-；Rc为L或L-C(O)-，其中L为甲基，三氟乙基，苯甲酰基，氧杂环丁烷，环丁烷，苄基，

12.如权利要求5所述的化合物，其中n为1；X为-CH2-；U不存在；Rx为H，羟基，卤素，氰基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：金赟，吴金华，彭军，孙勇，
申请(专利权)人：上海赛默罗生物科技有限公司，上海赛默罗德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31

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