一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物领域，涉及一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用。该多环吡啶酮衍生物为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药。与已有的同类化合物相比，本发明专利技术的化合物不仅能很好的抑制流感病毒的复制，还具有更低的细胞毒性。

【技术实现步骤摘要】
一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用
本专利技术属于药物领域，具体地，涉及一种多环吡啶酮衍生物，一种含有该多环吡啶酮衍生物的药物组合物，以及所述多环吡啶酮衍生物和所述药物组合物的应用。
技术介绍
流行性感冒主要是由流感病毒感染引起，流感平均每年可以导致三百万到五百万的住院病例和29万到65万的死亡病例。引起流感大爆发的往往是甲型流感病毒。但是近年来，随着H1N1，H5N1和H7N9等高侵袭性病毒株的出现，以及越来越多的耐药病毒株的出现，现有的抗流感药物已经不能满足人们的需求。因此，开发出具有新型作用机制的抗流感药物十分必要。流感病毒的生命周期是一个复杂的生物学过程，可分为以下几个步骤：(I)病毒与宿主细胞表面受体结合；(II)病毒被内吞到宿主细胞中，病毒膜和内体膜相融合；(III)病毒核糖核蛋白(vRNPs)释放到细胞质中，然后被转运到细胞核中；(IV)病毒RNA的转录和复制；(V)mRNA和vRNP从细胞核输出，相关蛋白的合成；(VI)子代病毒的组装，通过萌芽的形式从细胞中释放出来。流感病毒感染周期中涉及到的病毒蛋白和宿主细胞蛋白都是研发抗流感病毒药物的重要靶标。针对这些靶标已经开发了许多抗流感药物。小分子抗流感病毒制剂主要分为五类：(I)M2离子通道蛋白抑制剂(金刚烷胺，金刚乙胺等)；(II)神经氨酸酶(NA)抑制剂(扎那米韦，奥司他韦，帕拉米韦，拉尼米韦等)；(III)血凝素(HA)抑制剂(阿比多尔，硝唑尼特等)；(IV)RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂(法匹拉韦，巴洛沙韦等)；(V)核蛋白(NP)抑制剂(萘普生等)。到目前为止，只有少数几种抗流感病毒药物被批准上市。目前，临床上使用的主要抗流感药物是神经氨酸酶抑制剂(NAI)。但近年来，耐药性流感病毒突变株不断出现，这不仅降低了临床上抗流感药的疗效，而且对公共卫生安全进一步构成了威胁。因此，开发具有新机制的抗流感药物具有重要的意义和广阔的应用前景。巴洛沙韦(Baloxavirmarboxil)，商品名Xofluza，于2018年10月获得FDA批准上市，是近二十年来首个具有新作用机制的抗流感药物。它由日本盐野义公司开发，并于2018年2月在日本首次获得批准上市。与神经氨酸酶抑制剂不同，巴洛沙韦可防止子代病毒体从感染的宿主细胞中释放，巴洛沙韦是一种新型的帽依赖型核酸内切酶(CEN)抑制剂，帽依赖性核酸内切酶存在于甲型和乙型流感病毒的聚合酶酸性蛋白(PA)亚基中。病毒mRNA转录取决于独特的“抢帽(cap-snatching)”机制：PB2与宿主中5'-cap转录物结合，PA中的帽依赖核酸内切酶在距5'-cap约12个核苷酸的位置内切，将切下来的帽结构作为引物用于病毒mRNA转录。因此，抑制该核酸内切酶可以抑制mRNA转录，进而抑制病毒复制。此外，与奥司他韦相比，巴洛沙韦具有不需疗程化治疗(奥司他韦连续治疗5天)，仅需一天一次给药，疾病症状缓解时间与奥司他韦相比非劣效，病毒滴度和安全性方面优于奥司他韦等优势。这或将打破近20年来神经氨酸酶抑制剂主导流感市场的格局，为流感提供全新的治疗机制，得到业界广泛关注。基于巴洛沙韦进行优化，以期得到活性更好的抗流感药物是本领域的进一步目标。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，更具体地说，本专利技术提供一类作为流感病毒的帽依赖性核酸内切酶抑制剂的新化合物，此类化合物及其组合物可以用于预防、处理、治疗或减轻流感病毒感染后患者的症状。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物不仅能很好的抑制流感病毒的复制，还具有更低的细胞毒性，其中一个化合物的抗流感病毒活性更是优于上市的同类化合物。因此，本专利技术提供的化合物相对于已有的同类化合物而言，具有更好的流感病毒活性。为了实现上述目的，本专利技术的第一方面提供一种多环吡啶酮衍生物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药；其中，P为氢、苄基、正己基或形成前药的PR基；A1为CR1AR1B、S或O；A2为CR2AR2B、S或O；A3为CR3AR3B、S或O；A4各自独立地为CR4AR4B、S或O；并且，由A1、A2、A3、n个A4，与A1邻接的氮原子以及与A4邻接的碳原子所构成的环的成环原子中杂原子的个数为1个或2个；R1A和R1B各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基；R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基；R3A和R3B各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基；R4A和R4B各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基；R3A和R3B任选与邻接的碳原子共同形成碳环或杂环；n为1或2；R1和R2各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基或卤代烷基；PR为选自以下的式a)-ac)中的基团中的至少一种：a)-C(＝O)-PR0；b)-C(＝O)-PR1；c)-C(＝O)-L-PR1；d)-C(＝O)-L-O-PR1；e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1；f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-O-PR1；g)-C(＝O)-O-PR2；h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)；i)-C(＝O)-O-L-O-PR2；j)-C(PR3)2-O-PR4；k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4；l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4；m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4；n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4；o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4；p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2；q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4；r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2；s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4；t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4；u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2；v)-C(PR3)2-PR6)2；w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)；x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(C＝O)-O-PR2；y)-C(PR3)2-N(-K)-C(C＝O)-O-PR2；z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)；aa)-S(＝O)2-PR10；ab)-PR11；ac)-C(PR3)2-C(PR3)2-O-PR2；式中，L为直链或支链状的亚烷基，或者直链或支链状的亚烯基；K为氢或任选被取代基组A取代的烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多环吡啶酮衍生物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药；/n

【技术特征摘要】
1.一种多环吡啶酮衍生物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药；



其中，
P为氢、苄基、正己基或形成前药的PR基；
A1为CR1AR1B、S或O；
A2为CR2AR2B、S或O；
A3为CR3AR3B、S或O；
A4各自独立地为CR4AR4B、S或O；
并且，由A1、A2、A3、n个A4，与A1邻接的氮原子以及与A4邻接的碳原子所构成的环的成环原子中杂原子的个数为1个或2个；
R1A和R1B各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基；
R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基；
R3A和R3B各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基；
R4A和R4B各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基；
R3A和R3B任选与邻接的碳原子共同形成碳环或杂环；
n为1或2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基或卤代烷基；
PR为选自以下的式a)-ac)中的基团中的至少一种：
a)-C(＝O)-PR0；
b)-C(＝O)-PR1；
c)-C(＝O)-L-PR1；
d)-C(＝O)-L-O-PR1；
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1；
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-O-PR1；
g)-C(＝O)-O-PR2；
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)；
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2；
j)-C(PR3)2-O-PR4；
k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4；
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4；
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4；
n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4；
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4；
p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2；
q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4；
r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2；
s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4；
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4；
u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2；
v)-C(PR3)2-PR6)2；
w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)；
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(C＝O)-O-PR2；
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(C＝O)-O-PR2；
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)；
aa)-S(＝O)2-PR10；
ab)-PR11；
ac)-C(PR3)2-C(PR3)2-O-PR2；
式中，L为直链或支链状的亚烷基，或者直链或支链状的亚烯基；
K为氢或任选被取代基组A取代的烷基；
PR0为任选被取代基A取代的烷基或任选被取代基A取代的烯基；
PR1为任选被取代基A取代的碳环基、任选被取代基A取代的杂环基、任选被取代A取代的烷基氨基，或任选被取代基A取代的烷基硫基；
PR2为任选被取代基A取代的烷基、任选被取代基A取代的碳环基、任选被取代基A取代的杂环基、任选被取代基A取代的碳环烷基、任选被取代基A取代的杂环烷基，或三烷基甲硅烷基；
PR3各自独立地为氢、烷基；
PR4各自独立地为任选被取代基A取代的烷基、任选被取代基A取代的碳环基、任选被取代基A取代的杂环基、任选被取代基A取代的烷基氨基、任选被取代基A取代的碳环烷基、任选被取代基A取代的杂环烷基，或三烷基甲硅烷基；
PR5各自独立地为OBn；
PR6为任选被取代基A取代的碳环基，或任选被取代基A取代的杂环基；
PR7各自独立地为任选被取代基A取代的烷基；
PR8为任选被取代基A取代的烷氧基；
PR9为任选被取代基A取代的烷氧基、任选被取代基A取代的烷基氨基、任选被取代基A取代的碳环氧基、任选被取代基A取代的杂环氧基、任选被取代基A取代的碳环氨基，或任选被取代基A取代的杂环氨基；
并且，PR8及PR9任选与邻接的磷原子共同形成任选被取代基A取代的杂环；
PR10为任选被取代基A取代的烷基、任选被取代基A取代的碳环基、任选被取代基A取代的杂环基、任选被取代基A取代的碳环烷基，或任选被取代基A取代的杂环烷基；
PR11为任选被取代基A取代的烷基、任选被取代基A取代的烯基、任选被取代基A取代的碳环基，或任选被取代基A取代的杂环基；
取代基A选自由以下基团组成的组中的至少一种：氧代基、烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基，及磷酰基。


2.根据权利要求1所述的多环吡啶酮衍生物，其中，所述多环吡啶酮衍生物为式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，



其中，
P为氢、苄基、正己基或形成前药的PR基；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基或卤代烷基；
PR为选自以下基团中的至少一种：
a)-C(＝O)-PR0；
b)-C(＝O)-PR1；
g)-C(＝O)-O-PR2；
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)；
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2；
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4；
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4；
o)-C(PR3)2-O-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋宇扬，唐林，张存龙，吴伟彬，李安琪，陈大伟，
申请(专利权)人：深圳市坤健创新药物研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44