一种米索前列醇中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种米索前列醇关键中间体化合物Ⅰ7

【技术实现步骤摘要】
一种米索前列醇中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种米索前列醇中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]米索前列醇是经过人工合成的前列腺素(prostaglandin,PG)E1的衍生物，其结构如下式所示：
[0003][0004]米索前列醇具有强大的抑制胃酸分泌的作用，同时对妊娠子宫有收缩作用。米索前列醇是第一个应用临床的PGE(前列腺素E)衍生物，对各种溃疡(十二指肠溃疡除外)均有明显疗效。此外，米索前列醇具有E类前列腺素的药理活性，可软化宫颈、增强子宫张力和宫内压。与米非司酮序贯应用引产目前已成为中期引产的主要方法之一，能较好的替代钳刮与羊膜腔穿刺术等手术操作，流产成功率约为96.1％，是一种安全有效的引产方法。
[0005]在米索前列醇合成工艺中，最优的工艺路线为通过将含有环戊烯酮结构的中间体7
‑
(3
‑
羟基
‑5‑
氧代环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑
庚酸甲酯化合物Ⅰ经过TMS保护羟基、与三丁基[1(E)
‑4‑
甲基
‑4‑
[(三甲基甲硅烷基)氧基]‑1‑
辛烯
‑1‑
1基]‑
锡烷的铜酸盐发生共轭加成反应、再脱TMS保护，得到最终产品米索前列醇，该工艺路线为目前国外制药厂主要合成方法，也是目前合成米索前列醇最有效的途径之一。如US4904820、WO2019011668等专利都有记载该方法。
[0006][0007]因此环戊烯酮中间体化合物Ⅰ是合成米索前列醇的关键中间体，高效合成这一关键中间体具有非常重要的实际意义以及生产价值。
[0008]Chem.Lett.(1976,1341
‑
1342)中报道了使用内半缩醛为原料合成环戊烯酮中间体的方法，该方法经多步氧化还原反应以及重排后得到最终产物，然而该过程中使用了大量的氧化剂，尤其是含铬的Jones试剂，导致该方法会造成环境污染，无法应用于实际的工业生产过程中。
[0009][0010]在J.Med.Chem.,1977,1152
‑
1159中描述了合成7
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(3
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羟基
‑5‑
氧代环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑
庚酸甲酯的方法，该方法使用壬二酸单甲酯作为起始原料，经过8步反应最终得到环戊烯酮中间体。
[0011]该方法路线复杂，无法应用于工业生产。
[0012][0013]J.Org.Chem.,1977,175
‑
176中介绍了另一种合成方法，该方法使用了含甲硫基的壬酮酯，经三步反应得到环戊烯酮中间体，然而该合成方法多次引入含锂试剂，导致整个合成方法危险度较高，不利于工业化生产。
[0014][0015]在Eur.J.Org.Chem.,1999,2655
‑
2662中描述了以辛二酸二甲酯作为起始原料，用猪胰脂肪酶(PPL)对其进行单边水解，得到半酯后，再在三氟化硼乙醚催化下与呋喃发生Friedel
‑
Crafts反应。经硼氢化钠还原后，发生异构化得到环戊烯酮中间体。虽然该方法采用结构简单、价格便宜的辛二酸二甲酯作为起始原料，然而其在反应中使用到了价格较高的猪胰脂肪酶且需要严格控制反应pH，还使用了具有肝毒性的四氯化碳，限制了该反应路线在工业生产上的应用。
[0016][0017]除此之外，在Bull.Chem.Soc.Jpn.,1988,2401
‑
2404上报道了使用环辛酮为原料得到7
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(3
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羟基
‑5‑
氧代环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑
庚酸甲酯的方法，该方法先将环辛酮转化为烯醇酯，再与琥珀酸酐反应生成环戊烯酮结构，后经溴代以及两步高氯酸银氧化得到环戊烯酮中间体。虽然该方法使用的环辛酮价格低廉且容易获得，但是该方法使用两次极不稳定的强氧化剂高氯酸银，导致该方法在操作过程中容易产生安全隐患。
[0018][0019]国内外尚无文献或专利报道存在操作安全简便、产率较高，且在不借助生物酶催化的条件下，直接化学合成米索前列醇关键中间体的方法。目前，国内有关米索前列醇关键中间体的合成原料完全依赖进口，这不仅会造成原料被垄断，还会造成质量不可控、周期太长影响生产等问题的出现。由于米索前列醇在临床应用中表现出的优异疗效，以及潜在的巨大经济效益、社会效益，有必要对米索前列醇关键中间体化学合成方法进一步优化。

技术实现思路

[0020]本专利技术的目的是为了克服现有技术中存在的上述不足，提供一种工艺成本低、可操作性强、反应条件温和、具有产业化前景的米索前列醇中间体化合物Ⅰ的合成制备方法。
[0021]本专利技术提供的一种米索前列醇中间体化合物Ⅰ7
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(3
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羟基
‑5‑
氧代环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑
庚酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0022]A、将环辛酮经氧化得到氧杂环壬烷
‑2‑
酮，其中氧化剂为间氯过氧苯甲酸；
[0023][0024]B、将步骤A所得的氧杂环壬烷
‑2‑
酮在醇溶剂中，加入无机酸反应开环酯化得到8
‑
羟基辛酸甲酯；
[0025][0026]C、将步骤B所得的8
‑
羟基辛酸甲酯以戴斯马丁试剂氧化反应得到8
‑
氧代辛酸甲酯；
[0027][0028]D、将步骤C所得的8
‑
氧代辛酸甲酯与呋喃经傅克反应在碱试剂丁基锂作用下得到8
‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑8‑
羟基辛酸酯；
[0029][0030]E、将步骤D所得的8
‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑8‑
羟基辛酸酯分子内重排反应得到7
‑
(2
‑
羟基
‑5‑
氧代环戊
‑3‑
烯
‑1‑
基)
‑
庚酸甲酯；
[0031][0032]F、将步骤E所得的7
‑
(2
‑
羟基
‑5‑
氧代环戊
‑3‑
烯
‑1‑
基)
‑
庚酸甲酯在三乙胺和无水三氯乙醛作用下反应异构化得到7
‑
(3
‑
羟基
‑5‑
氧代环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑
庚酸甲酯；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米索前列醇中间体化合物Ⅰ7
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(3
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羟基
‑5‑
氧代环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
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庚酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：A、将环辛酮经氧化得到氧杂环壬烷
‑2‑
酮，其中氧化剂为间氯过氧苯甲酸；B、将步骤A所得的氧杂环壬烷
‑2‑
酮在醇溶剂中，加入无机酸反应开环酯化得到8
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羟基辛酸甲酯；C、将步骤B所得的8
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羟基辛酸甲酯以戴斯马丁试剂氧化反应得到8
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氧代辛酸甲酯；D、将步骤C所得的8
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氧代辛酸甲酯与呋喃经傅克反应在碱试剂丁基锂作用下得到8
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(呋喃
‑2‑
基)
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羟基辛酸酯；E、将步骤D所得的8
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(呋喃
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基)
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羟基辛酸酯分子内重排反应得到7
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羟基
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氧代环戊
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基)
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庚酸甲酯；F、将步骤E所得的7
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羟基
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氧代环戊
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基)
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庚酸甲酯在三乙胺和无水三氯乙醛作用下反应异构化得到7
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(3
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羟基
‑5‑
氧代环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
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庚酸甲酯。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A氧化反应采用的反应溶剂为二氯甲
烷、四氢呋喃、甲苯或乙腈中的一种，氧化试剂的用量为化合物II的1～2倍摩尔量，反应温度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋宇扬，刘子建，张存龙，吴伟彬，陈大伟，牛子洲，
申请(专利权)人：深圳市坤健创新药物研究院，
类型：发明
国别省市：