一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用。该取代苯并咪唑衍生物为式I所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。其可作为治疗上有效的PARP抑制剂，用于预防和治疗与PARP相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用
本专利技术属于医药化学领域，更具体地，涉及一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用。
技术介绍
PARP是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase)的简称，是一种与单链DNA损伤修复密切相关的核酶，对修复DNA的损伤并维持基因组的完整起着关键作用，也是近年来癌症治疗中的一个热门药物靶点。研究发现，PARP-1抑制剂单药对BRCA1/2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞有明显抑制作用。若肿瘤细胞HR修复途径中的任一基因(如BRCA1/2)突变或表达沉默，即会引起HR修复途径缺陷，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用发挥抗肿瘤活性。另外，PARP抑制剂还可作为放(化)疗增敏剂发挥抗肿瘤作用。许多化疗药物和放疗均通过直接或间接损伤DNA来发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。由于PARP在DNA损伤修复中起关键作用，可将PARP抑制剂作为放(化)疗增敏剂与放(化)疗联用，增强抗肿瘤疗效。同时，还可因此减少放(化)疗用药或放射剂量，降低毒副作用。临床前及临床数据表明PARP抑制剂用于治疗卵巢癌、三阴性乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤有巨大的潜力。多个抑制剂在临床试验都在高度恶性浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌中有抑制肿瘤，延长无进展生存期的效果。作为化疗及放疗增敏剂，多个抑制剂与替莫唑胺或其他化疗药物联用在小细胞肺癌和神经胶质瘤中进行临床试验。PARP抑制剂的研究从上世纪70年代就已开始，目前主要针对PARP的DNA损伤修复功能，应用于肿瘤治疗，但是直到2003年才有候选药物进入临床研究阶段。2014年AstraZeneca研发的Olaparib同时在欧盟和美国被批准上市用于晚期卵巢癌的治疗，标志着PARP作为抗肿瘤靶点和协同致死理论的可行性首次在临床确立；2016年12月ClovisOncology研制的Rucaparib在美国被批准上市以及Tesaro研制的niraparib在晚期卵巢癌III期临床试验中取得巨大成功，进一步巩固了PARP抑制剂在抗肿瘤领域的重要地位；Veliparib于2006年进入临床试验阶段，目前处于III期临床，主要用于与各种化疗药物联合用药；Talazoparib是目前为止报道活性最高的PARP抑制剂，其在酶活性水平上是其他已上市或临床在研抑制剂的3～8倍。汤森路透数据预测，至2020年，Olaparib、Rucaparib、Niraparib和Veliparib产品合计销售额将达25亿美元。因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型PARP抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。寻找具有PARP抑制活性的新型化合物，改善抗肿瘤药物的耐药性和成药性，提高其生物活性和生物利用度，对于临床相关疾病治疗具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种取代苯并咪唑衍生物，可作为治疗上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，用于预防和治疗与PARP相关疾病。为了实现上述目的，本专利技术的第一方面提供一种含氟取代苯并咪唑衍生物，该取代苯并咪唑衍生物为式I所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中，A为饱和的或单不饱和的4-元到8-元杂环；R1为H或氟；X为-R2-CHmFn，m、n均为整数，且m+n＝3；R2为C1-C8亚烷基，其中的碳原子任选的连有＝O基团、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被1、2或3个下列基团取代：氯、氟、溴、碘、直链或支链的C1-C4烷基；或者，R2与CHm共同形成C4-C8环烷基；式I所示的化合物中具有至少一个氟原子。根据本专利技术，优选地，A为哌啶环或吡咯环；进一步优选地，A为4-位与苯并咪唑键合的哌啶环或3-位与苯并咪唑键合的吡咯环。根据本专利技术一种优选实施方式，R1为H，X为-R2-CHmFn，m为整数，n为正整数，且m+n＝3，R2为C1-C4亚烷基，或者，R2与CHm共同形成C4-C8环烷基。进一步优选地，R2与CHm共同形成C5-C8环烷基，如环戊基、环己基，且n＝2。根据本专利技术另一种优选实施方式，R1为氟，R2为C1-C4亚烷基，其中的碳原子任选的连有＝O基团、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被1、2或3个下列基团取代：氯、氟、溴、碘、直链或支链的C1-C4烷基。进一步优选地，R1为氟，R2为C1-C4亚烷基，R2中与A中N原子相连的碳原子连有＝O基团，R2中的碳原子任选的还连有C3-C7环烷基、C6-C10芳基，所述芳基任选被1个下列基团取代：氯、氟、溴、碘。式I所示化合物可以为外消旋物、对映异构纯的化合物或非对映异构体的形态。如果要求对映异构纯的化合物，例如可以通过用式I所示化合物或它们的用在合适的旋光活性碱或酸中的中间体进行外消旋物的经典拆分而获得。饱和或单不饱和的环状结构A可以是顺式异构体、反式异构体或其混合物。本专利技术还涉及式I所示化合物的药学上可接受的盐，包括无机盐和有机盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃体酸盐、乳酸盐和草酸盐。可以通过式I所示化合物与合适的酸的反应而得到上述盐。本专利技术中，所述前体药物被理解为意味着那些通过体内代谢可得到式I所示化合物的化合物。典型的前体药物是式I所示化合物的磷酸酯、与氨基酸形成的氨基甲酸酯、以及其它酯。本专利技术的典型化合物包括但不限于以下化合物中的至少一种：本专利技术中，R1为H的所述取代苯并咪唑衍生物可通过以下反应步骤合成得到。步骤1：式III所示的1-Cbz保护的环烷甲酸(其中A为饱和的或单不饱和的4-元到8-元杂环，优选饱和的5-元或6-元杂环)与式IV所示化合物、CDI、吡啶接触反应，溶剂可为DMF，在40-60℃下加热1-3h，加入式IV所示化合物，室温反应过夜。减压浓缩，纯化后得到式V所示化合物。步骤2：式V所示化合物混悬于乙酸中加热回流，反应产物浓缩、中和、洗涤、干燥后，得到式VI所示化合物。步骤3：式VI所示化合物在氢气气氛下，用Pd/C催化反应，滤除固体后，浓缩滤液，得到式VII所示化合物。步骤4：式VII所示化合物与相应的醛类、酮类(式VIII所示化合物，其中，X为-R2-CHmFn，m为整数，n为正整数，且m+n＝3，R2为C1-C4亚烷基，或者，R2与CHm共同形成C4-C8环烷基)接触，在氰基硼氢化钠存在下进行反应，得到式IX所示化合物。本专利技术中，R1为氟的所述含氟取代苯并咪唑衍生物可通过以下反应步骤合成得到。步骤1：将氯甲基三甲基硅烷和苄胺加入到乙腈中。搅拌反应，过滤浓缩，柱层析纯化，得到化合物(a)。步骤2：将化合物(a)、甲醛、甲醇混合，搅拌反应，得到化合物(b)。步骤3：化合物(b)、2-氟丙烯酸甲酯的DCM溶液用三氟乙酸的DCM溶液处理。搅拌反应，萃取分离、干燥浓缩、柱层析纯化，得到化合物(c)。步骤4：化合物(c)溶于甲醇中，加入HCl-二氧六环溶液和Pd/C，在氢气存在下进行反应。滤除固体物质，将滤液浓缩干燥后，得到化合物(d)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含氟取代苯并咪唑衍生物，其特征在于，该含氟取代苯并咪唑衍生物为式I所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

【技术特征摘要】
1.一种含氟取代苯并咪唑衍生物，其特征在于，该含氟取代苯并咪唑衍生物为式I所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中，A为饱和的或单不饱和的4-元到8-元杂环；R1为H或氟；X为-R2-CHmFn，m、n均为整数，且m+n＝3；R2为C1-C8亚烷基，其中的碳原子任选的连有＝O基团、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被1、2或3个下列基团取代：氯、氟、溴、碘、直链或支链的C1-C4烷基；或者，R2与CHm共同形成C4-C8环烷基；式I所示的化合物中具有至少一个氟原子。2.根据权利要求1所述的含氟取代苯并咪唑衍生物，其中，A为哌啶环或吡咯环；优选地，A为4-位与苯并咪唑键合的哌啶环或3-位与苯并咪唑键合的吡咯环。3.根据权利要求1所述的含氟取代苯并咪唑衍生物，其中，R1为H，X为-R2-CHmFn，m为整数，n为正整数，且m+n＝3，R2为C1-C4亚烷基，或者，R2与CHm共同形成C4-C8环烷基。4.根据权利要求3所述的含氟取代苯并咪唑衍生物，其中，R2与CHm共同...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋宇扬，吴伟彬，张存龙，石智超，陈大伟，李露露，陈妍，孙钦升，毛瑜，刘峰，赵环，王大治，
申请(专利权)人：深圳市坤健创新药物研究院，深圳市芮康医药科技有限公司，清华大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：广东,44