抗流感病毒化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种抗流感病毒的药物化合物，其制备方法和应用。本发明专利技术提供的化合物为前药，相对于母体药物具有显著改善的生物利用度和抗病毒活性，适合用作治疗/预付流感病毒感染相关的疾病，并且本发明专利技术提供的化合物具有改善的药代动力学特性，特别适合开发成为口服制剂。

【技术实现步骤摘要】
抗流感病毒化合物及其制备方法和应用
本申请属于药物制剂
，具体涉及一种抗流感病毒的药物化合物，其制备方法和应用。
技术介绍
流行性感冒病毒，即流感病毒(influenzavirus,IFV)，是一种能够导致人和动物患流行感冒的分节状单链反义RNA病毒。流感、人患禽流感的大流行已成为全球关注的社会问题和威胁人类健康的重大公共卫生问题。根据世界卫生组织估计，每年流感的季节性流行可导致全球300万例到500万例的重症病例，25万例到50万例的死亡。我国是流感的多发地且多次都是流感首先袭击的地区，每年流感发病数估计可达上千万人。流感和人患禽流感不仅严重危害人体健康甚至危及生命，大流行时也容易引起人群恐慌继而影响社会稳定。流感肆虐也带来很大的经济负担，仅美国，每年成人流感疾病造成的经济损失达800亿美元，成人流感药物市场总额接近100亿美元。目前的流感治疗选择包括接种疫苗和用抗病毒药物进行治疗。流感病毒具有突变率高，病毒间重组现象多的特点，现有的抗流感药物耐药性日趋严重，疫苗作用也常被流感病毒逃逸。化合物Z是一种小分子RNA聚合酶抑制剂。临床前研究结果表明，化合物Z具有很强的体外广谱抗甲型流感病毒活性，对多种甲型流感病毒的抑制能力明显优于同靶点化合物以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦。体内药效试验也较同靶点参考化合物和奥司他韦有更佳的保护动物、降低动物肺部病毒滴度的药效。CN201780054195.X公开了一类抗流感病毒化合物，其中也公开了化合物Z在细胞水平抑制流感病毒复制试验中展示出积极效应EC50为0.013nM；在在甲型流感病毒H1N1小鼠感染模型中的药效试验研究中显示在第9天可以实现保护动物体重下降率为4.8％，存活率为100％的效果。虽然化合物Z体现了良好的抗流感病毒活性，但仍然需要对化合物做进一步的研究和改进，以期望提高其成药性，特别是希望得到能够适合口服使用的具有较高体内生物利用度的新化合物。作为增强药物的实践应用的方式之一，可将具有某一药物活性的化合物转化为前药，使用前体药物策略可用来改善化合物的稳定性、提高靶向性、克服首过效应、改进生物利用率等。尽管前体药物的概念是已知的且对于制备许多化合物存在许多策略，但是本领域普通技术人员仍不能推知或明显的预料到化合物Z的前体药物可能具有的口服生物利用率并因此可以发展成为可口服使用。已知口服生物利用率不仅仅与在胃粘膜中的稳定性有关系。例如，即使具有提高的稳定性，也仍然不知道其是否能够被运输穿过粘膜屏障。例如尽管磷丙泊酚解决了丙泊酚难溶于水的问题，但实验结果证明磷丙泊酚在体内会代谢出毒性较大的甲醛，这注定会对患者造成不必要的伤害；且从公布的数据得知，磷丙泊酚的用药剂量大大高于丙泊酚，并且潜伏期与持续时间大大长于丙泊酚。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供更加优越的新型化合物，其可用于作为预付和/或治疗流感病毒感染的哺乳动物的药物。首先第一方面，本专利技术提供了如结构式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其中，R为-OC1-12，-O(CH)nOCOR1，-NR2R3，或者下式代表的基团：n为1～3的整数，R1为C1-12烷基；R2和R3各自独立的选自H，C1-12烷基；R4、R5、R6、R7独立的选自氢，C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C5-12芳基、C5-12杂环基；所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C5-12芳基、C5-12杂环基任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、CN和羟基。进一步的优选，上述式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其中R为-OC1-12，-O(CH)nOCOR1，或-NR2R3，所述-OC1-12为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、正丁基氧基，2-甲基丁基氧基，环丙基甲氧基或环己基甲氧基；n为1，2或3，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基，2-甲基丁基，环丙基甲基或环己基甲基；R2和R3各自独立的选自H，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基，2-甲基丁基，环丙基甲基或环己基甲基。进一步优选地，上述式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其中，R为下式代表的基团：其中R4、R5、R6、R7独立的选自氢，或C1-6烷基，所述C1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、环己基，或环丙基。更进一步，上述式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其中R为-OC1-12，所述-OC1-12为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、或叔丁基氧基；或者，R为-O(CH)nOCOR1，其中n为1，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、或叔丁基；或者R为-NR2R3，其中R3和R4各自独立的选自H，甲基、乙基、丙基、异丙基、或叔丁基。在本专利技术的另一个优选实施方式中，上述式I所示的化合物或其药学可接受的盐，为具有下式Id或Ie所示结构的化合物，或其药学可接受的盐：其中R4、R5、R6、R7独立的选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基、正丁基、环丙基、叔丁基或三氟甲基。更优选地，本专利技术所述的化合物或其药学可接受的盐，其为具有下式结构的化合物，或其药学可接受的盐：本专利技术所述的式I所示的化合物或其药学可接受的盐，包括式I所示的化合物的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、活互变异构体及其盐。本专利技术所提到的“芳基”是指具有一个或两个芳环的单环或多环碳环系统，所述C5-12芳基含有5～12个碳原子的芳基，包括但不限于苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，茚基，呋喃基，吡咯基，噻吩基等。所述被一个或多个取代基取代的C5-12芳基在其芳香环例如苯环上任意位置，被一个或多个卤素(如F，Cl，或Br)，C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、CN和羟基取代。术语“C112烷基”是指饱和的、直链或含有支链的烃基基团，分别包含一到十二个碳原子，优选一到六个碳原子。C1-12烷基基团的例子包括，但不仅限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基、辛基、癸基、十二烷基等。术语“环烷基”表示一种通过除去单一氢原子产生的单环或多环饱和碳环化合物的单价基团，所述“C3-12环烷基”是指包含3～12个碳原子的环烷基。例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、和二环[2.2.2]辛基。术语“杂环基”是指一种5-元、6-元或7-元的非芳香族环或二或三环基团融合的系统，其中(i)每个环包含一到三个杂原子，独立的选自氧、硫和氮，(ii)每个5-元环具有0到1个双链且每个6-元环具有0到2个双链，(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化，(iv)上述任何一种环可以任选地与一种苯环融合，和(v)其他的环原子是可以被任选氧取代的碳原子。典型的杂环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式I所示化合物或其药学可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.下式I所示化合物或其药学可接受的盐，



其中，R为-OC1-12，-O(CH)nOCOR1，-NR2R3，或者下式代表的基团：



n为1～3的整数，R1为C1-12烷基；
R2和R3各自独立的选自H，C1-12烷基；
R4、R5、R6、R7独立的选自氢，C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C5-12芳基、C5-12杂环基；所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C5-12芳基、C5-12杂环基任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、CN和羟基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R为-OC1-12，-O(CH)nOCOR1，或-NR2R3，
其中所述-OC1-12为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、正丁基氧基，2-甲基丁基氧基，环丙基甲氧基或环己基甲氧基；
n为1，2或3，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基，2-甲基丁基，环丙基甲基或环己基甲基；
R2和R3各自独立的选自H，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基，2-甲基丁基，环丙基甲基或环己基甲基。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R为下式代表的基团：



其中R4、R5、R6、R7独立的选自氢，或C1-6烷基。


4.根据权利要求1所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐安佗，周宁，张新，
申请(专利权)人：南通诺泰生物医药技术有限公司，山东伊立特生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32