制备瑞普替尼的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成制备新药瑞普替尼的方法。利用本发明专利技术所述的合成制备方法，其通过6步化学反应，能够快速、有效地制备获得式I所示化合物瑞普替尼。本发明专利技术的合成反应大大简化了反应步骤及后处理步骤，而且反应条件温和，易于实现工业产业化，且生产成本更低更经济。

【技术实现步骤摘要】
制备瑞普替尼的方法
本专利技术涉及医药
，具体地，涉及一种制备瑞普替尼的方法。
技术介绍
瑞普替尼(Ripretinib)由DecipheraPharmaceuticals公司研发，是一种抗肿瘤创新药。2017年11月，EMA授予瑞普替尼治疗胃肠道间质瘤的孤儿药资格认定。2019年11月，美国FDA批准瑞普替尼用于治疗先前接受伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼治疗的晚期胃肠道间质瘤患者的突破性疗法认定。2020年5月，美国FDA批准该药物用于治疗胃肠道间质瘤的适应症上市。另外，其关于生殖细胞与胚胎癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、阴茎肿瘤、软组织肉瘤、实体瘤、全身性肥大细胞增多症等多个适应症均处于临床研究阶段。瑞普替尼的结构如式I所示化合物：目前合成制备瑞普替尼的方法仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种反应条件温和、工艺操作简单、收率高、并易于工业化生产的合成制备瑞普替尼的方法。在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种式I所示化合物瑞普替尼的制备方法。根据本专利技术的实施例，该方法包括：(1)使式1所示化合物与硝酸接触，以便获得式2所示化合物；(2)使式2所示化合物与浓硫酸、乙醇接触，以便获得式3所示化合物；(3)使式3所示化合物与铁粉、氯化铵接触，以便获得式4所示化合物；(4)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；(5)使式6所示化合物与甲胺接触，以便获得式7所示化合物；(6)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物瑞普替尼。专利技术人发现，利用本专利技术所述的合成制备方法，其能够快速、有效地制备获得式I所示化合物瑞普替尼，相对于现有工艺，本专利技术的合成反应操作节省了3步反应，大大简化了反应步骤及后处理步骤，而且反应条件温和，易于实现工业产业化，且生产成本更低更经济。在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-8的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。根据本专利技术的实施例，上述制备式2所示化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、以及式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，本专利技术所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、以及式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与硝酸的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与硝酸接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约-5℃下，将式1所示化合物缓慢加入硝酸中，加毕，温度维持在约-5℃继续搅拌，TLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到搅拌中的冰水中，直至有固体析出，然后过滤，滤饼用适量水洗涤，再烘干得到式2所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与硝酸的质量体积比为1:(1.3～1.6)(g/v)。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，优选式1所示化合物与硝酸的质量体积比为1:1.5(g/v)，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。根据本专利技术的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约-5℃下，将式1所示化合物(1.0g,4.29mmol)缓慢加入硝酸(1.5mL)中，加毕，温度维持在约-5℃继续搅拌，TLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到搅拌中的冰水(20mL)中，直至有固体析出，然后过滤，滤饼用适量水洗涤，再烘干得到式2所示化合物，得量1.1g，收率92.2％，HPLC纯度为98.1％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物与浓硫酸、乙醇的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式2所示化合物与浓硫酸、乙醇接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：将化合物2溶解在乙醇中，0℃下滴加浓硫酸，加热回流并搅拌过夜，TLC检测反应完全之后，加入乙酸乙酯，再用水萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，过硅胶柱纯化得到式3所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物与浓硫酸、乙醇的质量体积比为1:(0.18～0.25)：(18～25)(g/v/v)。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，优选式1所示化合物与浓硫酸、乙醇的质量体积比为1:0.2:20(g/v/v)，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，所述柱纯化采用体积比为(30～60):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱纯化采用体积比为50:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。根据本专利技术的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：将化合物2(1.0g,3.60mmol)溶解在乙醇(20mL)中，0℃下滴加浓硫酸(0.2mL)，加热回流并搅拌过夜，TLC检测反应完全之后，加入乙酸乙酯(20mL)，再用水(20mL)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1(v/v))纯化得到式3所示化合物，得量0.97g，收率88.0％，HPLC纯度为98.5％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。根据本专利技术的实施例，在步骤(3)中，式3所示化合物与铁粉、氯化铵的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与铁粉、氯化铵接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：将化合物3溶解在乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备瑞普替尼的方法，其特征在于，该方法包括：/n(1)使式1所示化合物与硝酸接触，以便获得式2所示化合物；/n(2)使式2所示化合物与浓硫酸、乙醇接触，以便获得式3所示化合物；/n(3)使式3所示化合物与铁粉、氯化铵接触，以便获得式4所示化合物；/n(4)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；/n(5)使式6所示化合物与甲胺接触，以便获得式7所示化合物；/n(6)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物瑞普替尼，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备瑞普替尼的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与硝酸接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与浓硫酸、乙醇接触，以便获得式3所示化合物；
(3)使式3所示化合物与铁粉、氯化铵接触，以便获得式4所示化合物；
(4)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(5)使式6所示化合物与甲胺接触，以便获得式7所示化合物；
(6)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物瑞普替尼，





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约-5℃下，将式1所示化合物缓慢加入硝酸中，加毕，温度维持在约-5℃继续搅拌，TLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到搅拌中的冰水中，直至有固体析出，然后过滤，滤饼用适量水洗涤，再烘干得到式2所示化合物；
任选地，式1所示化合物与硝酸的质量体积比为1:(1.3～1.6)(g/v)；
任选地，式1所示化合物与硝酸的质量体积比为1:1.5(g/v)。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将化合物2溶解在乙醇中，0℃下滴加浓硫酸，加热回流并搅拌过夜，TLC检测反应完全之后，加入乙酸乙酯，再用水萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，过硅胶柱纯化得到式3所示化合物；
任选地，式2所示化合物与浓硫酸、乙醇的质量体积比为1:(0.18～0.25)：(18～25)(g/v/v)；
任选地，式1所示化合物与浓硫酸、乙醇的质量体积比为1:0.2:20(g/v/v)；
任选地，所述柱纯化采用体积比为(30～60):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；
任选地，柱纯化采用体积比为50:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：将化合物3溶解在乙醇中，依次加入铁粉、饱和氯化铵，然后反应加热，搅拌，TLC检测反应完全，反应液冷却到室温之后，用硅藻土过滤得到滤液，滤液旋干后用乙酸乙酯溶解，加水萃取、饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到式4所示化合物；
任选地，于55℃～65℃下，使得式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵接触，搅拌反应45分钟～1.5小时；
任选地，于60℃下，使得式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵接触，搅拌反应1小时；
任选地，式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵的摩尔比为1:(10～13)：(10～13)；
任选地，式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵的摩尔比为1:11：11。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：将化合物4、化合物5、40％氧化铝溶解在二甲基乙酰胺中，室温搅拌反应，TLC检测反应完全，然后将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式6所示化合物；
任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝接触搅拌反应的时间为1.5～2.5小时；
任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝接触搅拌反应的时间为2小时；
任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝的摩尔比为1:(0.98～1.3)：(1.8～2.3)；
任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝的摩尔比为1:1：2。


6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，包括如下步骤：化合物6溶解在二氧六环中，加入甲胺，在密闭釜中搅拌过夜，TLC检测反应完全，然后降温至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤...

【专利技术属性】
技术研发人员：范昭泽，陈龙，黄祥泉，柳少群，余艳平，李绪荣，胡仁军，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42