一类具有BRD4抑制活性的化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种具有BRD4抑制活性的化合物、其制备方法及用途。本发明专利技术的具有BRD4抑制活性的化合物，结构如式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明专利技术的化合物，具有很高的溴结构域蛋白抑制活性，特别是靶向BRD4的抑制活性，可用于治疗或/和预防由溴结构域蛋白介导的相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
一类具有BRD4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
本专利技术属于药物化学领域。具体地，本专利技术涉及一类新的化合物、其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物，它们是具有全新结构的靶向BRD4的抑制剂。
技术介绍
溴结构域(bromodomain)是一种能识别乙酰化赖氨酸残基的蛋白结构域，这种识别是一些调节蛋白和组蛋白的结合以及染色质结构重塑的先决条件。含溴结构域蛋白(bromodomain-containingprotein,BCPs)根据结构和序列的相似性分为8个家族，BET家族是目前最受研究关注的家族，其包括四个成员：BRD4、BRD3、BRD2和BRDT。BET溴结构域蛋白包含几组模块化的结构：两段N端串联BRD(BD1和BD2)与乙酰化识别有关；一个额外的蛋白-蛋白相互作用区域(ET)；BRDT以及BRD4的长突变体(BRD4L)都包含一个与正向转录延长因子(P-TEFb)作用的C-端区域(CTM)；保守区域以及一段富含丝氨酸-谷氨酸-天冬氨酸的区域(SEED本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物、其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物、其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：



其中，
环A为五元杂芳环，X1、X2和X3各自独立地选自C、N、O和S且不同时为C；优选地，X1、X2和X3中一个为N，另两个为C；
R3、R2、R4分别为X1、X2和X3上的取代基或不存在；
R1和R4中一个为氢、卤素或不存在，另一个选自无取代或取代的C1-C6烷基，无取代或取代的C2-C6烯基，无取代或取代的C3-C6环烷基，无取代或取代的4-8元杂环烷基，无取代或取代的5-12元芳基氧基，无取代或取代的氨基，无取代或取代的5-12元杂芳基，无取代或取代的萘基，无取代或取代的C1-C6烷基氨基酰基，无取代或取代的C1-C6烷基酰胺基；其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：＝O、羟基，卤素，无取代或卤代C1-C6烷氧基，无取代或卤代C3-C8环烷基，C3-C6环烷基氧基，C1-C6酯基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基，无取代或被选自A组的一个或多个取代基所取代的C1-C6烷基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的4-8元杂环烷基酰基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C8芳氧基；所述A组取代基包括：氨基、硝基、氰基、羟基、卤素、苯基、无取代或卤代的C3-C8环烷基、无取代或卤代的C3-C6环烷氧基；所述B组取代基包括：C1-C6烷基、硝基、氰基、卤素、卤代C1-C6烷基、羟基、羟甲基、氨基、无取代或卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基、-SO-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)；
R2选自H、-COO-R6，-CO-NH-R6，-NH-CO-R6，-SO2-NHR6，无取代或取代的5-8元杂芳基，无取代或取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、羟基、C5-C8芳基、5-8元杂芳基、3-12元杂环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、硝基、氰基、C1-C6烷基酰胺基、无取代或被选自C组的一个或多个取代基所取代的氨基；所述C组取代基包括：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基酰胺基、C3-C6环烷基；R6选自无取代或被卤素取代的C1-C6烷基，无取代或被卤素取代的C3-C6环烷基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-8元杂芳基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-8元杂环烷基；
R3为C1-C6烷基，卤素，氨基，C1-C6烷基酰胺基，硝基，氰基或氢，优选为氢。


2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：



其中，R1、R2、R3、R4的定义同权利要求1。


3.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：






其中，R1、R3、R6的定义同权利要求1所述；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自氢、卤素、无取代或被卤素取代的C1-C6烷基、无取代或被选自C组的一个或多个取代基所取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基，硝基、3-12元杂环烷基；所述C组取代基包括：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基酰胺基、C3-C6环烷基。


4.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R4中一个为氢或不存在，另一个选自无取代或取代的C1-C4烷基，无取代或取代的C2-C4烯基，无取代或取代的C3-C6环烷基，无取代或取代的含N的5元杂环烷基，无取代或取代的氨基，无取代或取代的含N的5-10元杂芳基，无取代或取代的萘基，无取代或取代的C1-C6烷基氨基酰基；
其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：＝O，羟基，卤素，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-O-，C1-C6酯基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基氨基酰基，C1-C4烷基酰胺基，无取代或被选自A组的一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基，无取代或被选自B组一个或多个的取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的4-6元杂环烷基酰基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C6-C8芳氧基；
所述A组取代基包括：氨基、硝基、氰基、羟基、卤素、苯基、无取代或卤代的C3-C8环...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏林，耿美玉，李乐平，丁健，沈爱军，刘红椿，杨浩然，李亚磊，张敏敏，
申请(专利权)人：上海海和药物研究开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31